114. Proxy outcomes – kiedy wynik zastępczy może wprowadzać w błąd?

W badaniach medycznych, psychologicznych i społecznych często chcemy zmierzyć zjawisko, którego pełna obserwacja jest trudna, kosztowna albo wymaga wielu lat. Wtedy badacz może posłużyć się wynikiem zastępczym, czyli proxy outcome lub surrogate endpoint. Jest to wynik mierzony wcześniej, łatwiej albo taniej, który ma dostarczać informacji o wyniku rzeczywiście ważnym dla uczestnika badania.

Sam fakt, że dwa wyniki są ze sobą powiązane, nie wystarcza jednak, aby jeden mógł zastąpić drugi. Spadek ciśnienia tętniczego, poprawa wyniku testu poznawczego, zmniejszenie stężenia biomarkera albo wzrost deklarowanej wiedzy mogą wyglądać obiecująco, lecz nie muszą oznaczać mniejszej śmiertelności, lepszego funkcjonowania, mniejszej liczby hospitalizacji czy trwałej zmiany zachowania. W tej lekcji pokazujemy, dlaczego tak się dzieje i jak oceniać ryzyko błędnej interpretacji. Warto nadmienić, że w ostatnich latach szczególnie często spotykano w literaturze wyniki zastępcze zastosowane nieprwidłowo.

Czym jest proxy outcome?

Wynik zastępczy to zmienna, która ma zastępować docelowy wynik istotny z punktu widzenia pacjenta, badanej osoby, klinicysty lub decydenta. Wynik docelowy można nazwać target outcome, true endpoint albo wynikiem klinicznie istotnym. W badaniu leczenia onkologicznego może nim być przeżycie całkowite, a wynikiem zastępczym — zmniejszenie guza lub czas do progresji. W badaniu kardiologicznym wynikiem docelowym może być zawał, udar, hospitalizacja albo zgon, a proxy — stężenie cholesterolu LDL lub ciśnienie tętnicze.

Warto odróżnić trzy sytuacje:

• Wynik docelowy bezpośrednio opisuje to, co ma znaczenie dla uczestnika, na przykład ból, sprawność, jakość życia, hospitalizację lub przeżycie.
• Wynik pośredni pojawia się wcześniej lub jest bliżej mechanizmu biologicznego, lecz sam w sobie nie musi być wystarczający do oceny korzyści klinicznej.
• Proxy outcome jest wynikiem pośrednim używanym jako substytut wyniku docelowego, zwłaszcza do wnioskowania o działaniu interwencji.

Nie każdy biomarker jest więc automatycznie prawidłowym wynikiem zastępczym. Biomarker może być użyteczny do diagnozy, monitorowania choroby albo kwalifikowania uczestników, ale to nie znaczy, że zmiana biomarkera wiarygodnie przewiduje wpływ leczenia na zdrowie pacjenta. Ciani i współpracownicy zwracają uwagę, że współczesne badania stosują jako wyniki zastępcze nie tylko markery biologiczne, lecz także pośrednie miary objawów, funkcji i zachowania (Ciani et al., 2023).

Dlaczego badacze stosują wyniki zastępcze?

Wynik zastępczy może być atrakcyjny z powodów praktycznych. Jest często mierzony wcześniej, wymaga mniejszej liczby uczestników, pozwala szybciej porównać interwencje i może ograniczyć koszty. Jeżeli celem jest badanie wpływu leczenia na zgon występujący po wielu latach, oczekiwanie na pełną liczbę zdarzeń może być bardzo trudne. Wczesny wynik laboratoryjny może przyspieszyć podjęcie decyzji o dalszym rozwoju terapii.

Proxy outcome bywa również uzasadniony etycznie. Jeżeli istnieje silna podstawa biologiczna i wcześniejsze dane empiryczne, można ograniczyć długotrwałe narażanie uczestników na interwencję, której działanie jest już widoczne w wiarygodnym wyniku pośrednim. Trzeba jednak pamiętać, że skrócenie badania nie jest samo w sobie dowodem jego lepszej jakości. Jeżeli wynik zastępczy słabo przewiduje wynik docelowy, badanie staje się szybsze, ale niekoniecznie bardziej użyteczne.

Prentice zaproponował rygorystyczne ujęcie problemu: wynik zastępczy powinien przejmować informację o związku między przydziałem do leczenia a wynikiem docelowym. W uproszczeniu oznacza to, że po uwzględnieniu historii wyniku zastępczego dalszy wynik docelowy nie powinien już zależeć od samego przydziału do grupy (Prentice, 1989). W praktyce jest to wymaganie bardzo silne i trudne do wykazania w pojedynczym badaniu.

Dlaczego korelacja nie wystarcza?

Najczęstsze nieporozumienie polega na utożsamieniu korelacji z zastępowalnością. Dwa wyniki mogą silnie współwystępować, ponieważ oba zależą od trzeciego czynnika, ale zmiana jednego nie musi powodować zmiany drugiego. Ponadto interwencja może oddziaływać na kilka szlaków jednocześnie: poprawiać biomarker, a równocześnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych, które pogarszają wynik kliniczny.

Załóżmy, że w grupie leczonej średnie stężenie markera spada bardziej niż w grupie kontrolnej. To pokazuje efekt na markerze. Nie odpowiada jednak jeszcze na pytanie, czy leczenie zmniejsza liczbę zawałów, poprawia sprawność albo wydłuża życie. Możliwe są co najmniej cztery scenariusze:

1. marker poprawia się i wynik kliniczny poprawia się w podobnym stopniu;
2. marker poprawia się, ale wynik kliniczny pozostaje bez zmian;
3. marker poprawia się, lecz wynik kliniczny pogarsza się z powodu szkód niezależnych od markera;
4. marker nie zmienia się, mimo że pacjenci odnoszą korzyść inną drogą.

Wynik zastępczy może więc być dobrym wskaźnikiem prognostycznym — przewidywać, którzy uczestnicy mają większe ryzyko zdarzenia — ale nie być dobrym wskaźnikiem predykcyjnym efektu leczenia. To rozróżnienie jest fundamentalne. Prognostyczność dotyczy związku wyniku z przyszłym stanem zdrowia. Zastępowalność dotyczy tego, czy wynik pozwala wiarygodnie wnioskować o efekcie konkretnej interwencji.

Ocena wiarygodności wyniku zastępczego

1. Uzasadnienie biologiczne

Najpierw należy opisać mechanizm, przez który interwencja ma wpływać na wynik docelowy. Jeżeli wynik zastępczy leży na głównym szlaku prowadzącym od leczenia do korzyści klinicznej, jego użyteczność jest bardziej prawdopodobna. Sam mechanizm nie wystarcza jednak do walidacji, ponieważ układy biologiczne są wieloczynnikowe, a interwencja może działać także poza rozważanym szlakiem.

2. Związek indywidualny

Wynik zastępczy powinien być powiązany z wynikiem docelowym u pojedynczych uczestników. Na przykład osoby z gorszym wynikiem biomarkera mogą mieć większe ryzyko zdarzenia klinicznego. Jest to warunek ważny, lecz nadal niewystarczający. Silny związek obserwacyjny nie dowodzi, że celowe zmienienie biomarkera poprawi zdrowie.

3. Zgodność efektu leczenia między badaniami

Najbardziej przekonujące dane pochodzą z wielu randomizowanych badań, w których porównywano jednocześnie efekt interwencji na proxy outcome i na wynik docelowy. Jeżeli badania pokazują podobny kierunek i skalę efektów, zaufanie do wyniku zastępczego rośnie. Buyse i współpracownicy zaproponowali metody meta-analityczne oceniające zgodność efektów na poziomie uczestnika i całych badań (Buyse et al., 2000).

W praktyce analizuje się między innymi, czy efekt na wyniku zastępczym przewiduje efekt na wyniku docelowym w nowych badaniach. Trzeba przy tym ocenić nie tylko średnią zależność, lecz także niepewność predykcji. Wysoka korelacja przy dużym rozrzucie efektów może prowadzić do błędnych decyzji.

4. Podobieństwo populacji i interwencji

Wynik zastępczy zwalidowany dla jednej klasy leków, wieku pacjentów lub stadium choroby nie musi być zwalidowany w innych warunkach. Mechanizm działania może się różnić między interwencjami. Także leczenie towarzyszące po pomiarze proxy może zmienić związek między wynikiem pośrednim a klinicznym. Fleming i DeMets podkreślali, że wynik zastępczy powinien być oceniany w kontekście konkretnego zastosowania, a nie jako uniwersalna właściwość jednej zmiennej (Fleming i DeMets, 1996).

Przykład 1: cholesterol LDL a zdarzenia sercowo-naczyniowe

Stężenie cholesterolu LDL jest klasycznym przykładem wyniku pośredniego. Biologicznie wiąże się z rozwojem miażdżycy, dlatego obniżenie LDL bywa elementem oceny terapii. Nie można jednak automatycznie przyjąć, że każda interwencja obniżająca LDL zmniejsza ryzyko zawału lub zgonu w takim samym stopniu. Jest to błąd metodologiczny i podważa taką publikację.

Wyobraźmy sobie że lek obniża LDL, ale wywołuje działania niepożądane, na przykład zwiększa ryzyko niewydolności narządowej czy zapalenia wątroby. Jeżeli badanie oceni wyłącznie LDL i zakończy obserwację po kilku tygodniach, może sugerować sukces terapii lekiem, mimo że całkowity bilans kliniczny jest niekorzystny. Wynik zastępczy nie uchwyci szkody, która przebiega innym szlakiem.

Wniosek powinien więc brzmieć: „interwencja zmniejszyła stężenie LDL”, a nie: „interwencja zapobiega zawałom”, chyba że istnieją odpowiednie dane dotyczące wyniku docelowego. Różnica między tymi zdaniami jest różnicą między opisem efektu na proxy a wnioskiem o korzyści klinicznej.

Przykład 2: obciążenie wirusem a zdrowie pacjentów

W badaniach nad zakażeniami poziom wirusa we krwi może być bardzo użytecznym wynikiem pośrednim. Spadek wiremii może wskazywać na działanie przeciwwirusowe, ale nie musi w pełni opisywać jakości życia, funkcjonowania, hospitalizacji ani przeżycia. Leczenie może skutecznie zmniejszać wiremię, a równocześnie powodować toksyczność, interakcje z innymi lekami lub problemy z przestrzeganiem zaleceń.

W badaniu klinicznym należy zatem określić, czy wiremia jest głównym wynikiem, wynikiem pomocniczym czy formalnym proxy dla konkretnego wyniku docelowego. Należy także zaplanować obserwację działań niepożądanych i wyników ważnych dla pacjenta. Sam spadek markera nie zastępuje pełnej oceny korzyści i szkód.

Przykład praktyczny: program edukacyjny w pielęgniarstwie

Załóżmy, że badacz ocenia szkolenie dla pielęgniarek dotyczące rozpoznawania pogorszenia stanu pacjenta. Wynikiem docelowym może być liczba nieplanowanych eskalacji opieki, ciężkich zdarzeń lub wezwań zespołu ratunkowego. Badacz wybiera jednak wynik zastępczy: wynik testu wiedzy bezpośrednio po szkoleniu.

Test wiedzy jest łatwy do przeprowadzenia i może rzeczywiście wzrosnąć po szkoleniu. Nie gwarantuje to jednak poprawy praktyki. Pielęgniarka może znać prawidłową odpowiedź, ale nie rozpoznać objawów w warunkach presji czasu, mieć ograniczony dostęp do lekarza albo nie dysponować zasobami potrzebnymi do działania. Wynik testu przechwytuje więc tylko część procesu prowadzącego do bezpieczeństwa pacjenta.

Lepszy projekt może obejmować kilka poziomów pomiaru:

• wynik testu wiedzy jako proxy krótkoterminowego uczenia się;
• ocenę wykonania scenariusza symulacyjnego jako wynik pośredni bliższy praktyce;
• audyt dokumentacji i zgodności z procedurą jako wskaźnik zachowania zawodowego;
• zdarzenia kliniczne i eskalacje opieki jako wyniki docelowe.

Jeżeli szkolenie poprawia tylko test wiedzy, należy mówić o poprawie wiedzy, a nie o udowodnionej poprawie bezpieczeństwa pacjentów. Można sformułować hipotezę, że wzrost wiedzy jest mechanizmem prowadzącym do lepszej praktyki, lecz hipoteza ta wymaga dalszego sprawdzenia.

Jak zapisać model zależności?

Użyteczny schemat pojęciowy można zapisać następująco:

Interwencja → proxy outcome → wynik docelowy

Jeżeli jednak istnieją dodatkowe ścieżki działania, pełniejszy model wygląda tak:

Interwencja → proxy outcome → wynik docelowy
Interwencja → działania niepożądane → wynik docelowy
Interwencja → inne mechanizmy → wynik docelowy

Oznaczenia są następujące:

• Interwencja — przydział do leczenia, programu, ekspozycji lub warunku eksperymentalnego;
• proxy outcome — wcześniejszy lub łatwiejszy do pomiaru wynik pośredni;
• wynik docelowy — klinicznie, społecznie albo praktycznie istotny rezultat;
• działania niepożądane — szkody, które mogą nie być odzwierciedlone przez proxy;
• inne mechanizmy — drogi wpływu niezawarte w pomiarze wyniku zastępczego.

Proxy jest najbardziej wiarygodne wtedy, gdy obejmuje zasadniczą część wpływu interwencji na wynik docelowy. Jeżeli pomija ważne ścieżki, poprawa proxy może zawyżać ocenę korzyści.

Najczęstsze błędy

• Traktowanie korelacji jako dowodu zastępowalności. Związek między zmiennymi nie pokazuje, że zmiana jednej wywoła zmianę drugiej.
• Uogólnianie walidacji na wszystkie interwencje. Proxy może działać dla jednego leku, lecz nie dla innego leczenia wpływającego na ten sam biomarker.
• Pomijanie działań niepożądanych. Krótsza obserwacja i mniejsza próba mogą ograniczyć możliwość wykrycia szkód.
• Wnioskowanie o korzyści dla pacjenta wyłącznie na podstawie proxy. Poprawa wyniku laboratoryjnego nie jest równoznaczna z poprawą jakości życia.
• Brak jasnego określenia wyniku docelowego. Nie wiadomo wtedy, co właściwie proxy ma zastępować.
• Mylenie wyniku prognostycznego z predykcyjnym. Marker może przewidywać ryzyko, lecz nie musi przewidywać efektu leczenia.
• Selektywne raportowanie. Pokazywanie wyłącznie korzystnego proxy, bez pełnej prezentacji wyników klinicznych i bezpieczeństwa, może prowadzić do nadmiernych wniosków.
• Używanie języka przyczynowego bez odpowiedniego projektu. W badaniu obserwacyjnym poprawa proxy i lepszy wynik końcowy mogą wynikać z różnic między grupami, a nie z działania interwencji.

Jak raportować badanie wykorzystujące proxy outcome?

Autor powinien jasno wskazać, że wynik jest zastępczy, oraz zdefiniować wynik docelowy, który ma reprezentować. Należy podać uzasadnienie biologiczne, wcześniejsze dowody walidacyjne, populację, rodzaj interwencji, moment pomiaru i sposób interpretacji.

Warto raportować równocześnie wynik zastępczy, wynik docelowy — jeśli był mierzony — oraz działania niepożądane. Należy podać estymatę efektu, przedział ufności i, gdy jest to właściwe, miarę znaczenia praktycznego. Sama wartość p nie mówi, czy proxy jest klinicznie użyteczne, nie określa wielkości efektu i nie jest prawdopodobieństwem prawdziwości hipotezy zerowej.

Nowsze zalecenia CONSORT-Surrogate i SPIRIT-Surrogate podkreślają potrzebę przejrzystego opisu roli wyniku zastępczego już w protokole, a następnie w publikacji wyników. Obejmuje to uzasadnienie jego wyboru, sposób pomiaru, ograniczenia oraz relację między proxy a wynikiem docelowym (Manyara et al., 2024).

Co warto zapamiętać?

• Proxy outcome jest zastępczym wynikiem pośrednim, a nie automatycznie równoważnikiem wyniku ważnego dla pacjenta.
• Silna korelacja z wynikiem docelowym nie wystarcza do uznania proxy za wiarygodne.
• Najważniejsza jest zgodność efektów leczenia na proxy i na wynik docelowy w odpowiednich, najlepiej randomizowanych badaniach.
• Walidacja wyniku zastępczego jest zależna od populacji, choroby, interwencji i leczenia towarzyszącego.
• Poprawa biomarkera może współistnieć z brakiem korzyści klinicznej albo z pojawieniem się szkód.
• Wynik prognostyczny przewiduje ryzyko, ale nie musi przewidywać efektu interwencji.
• Wnioski powinny rozdzielać efekt na proxy, efekt na wynik docelowy, wielkość efektu, niepewność i znaczenie praktyczne.

W ramach publicznego szkolenia na statystyka.edu.pl warto traktować proxy outcomes jako problem operacjonalizacji, ale także jako problem trafności wnioskowania. Dobrze zdefiniowany wskaźnik nie staje się przez to automatycznie dobrym substytutem. Pytanie metodologiczne brzmi nie tylko „czy potrafimy go zmierzyć?”, lecz przede wszystkim: „czy jego zmiana pozwala wiarygodnie powiedzieć coś o wyniku, który naprawdę ma znaczenie?”.

Źródła i dalsza lektura

1. Prentice, R. L. (1989). Surrogate endpoints in clinical trials: Definition and operational criteria. Statistics in Medicine, 8(4), 431–440. DOI: 10.1002/sim.4780080407.
2. Fleming, T. R., & DeMets, D. L. (1996). Surrogate end points in clinical trials: Are we being misled?. Annals of Internal Medicine, 125(7), 605–613. DOI: 10.7326/0003-4819-125-7-199610010-00011.
3. Fleming, T. R., Prentice, R. L., Pepe, M. S., & Glidden, D. (1994). Surrogate and auxiliary endpoints in clinical trials, with potential applications in cancer and AIDS research. Statistics in Medicine, 13(9), 955–968. DOI: 10.1002/sim.4780130906.
4. Buyse, M., Molenberghs, G., Burzykowski, T., Renard, D., & Geys, H. (2000). The validation of surrogate endpoints in meta-analyses of randomized experiments. Biostatistics, 1(1), 49–67. DOI: 10.1093/biostatistics/1.1.49.
5. Ciani, O., Manyara, A. M., Davies, P., Stewart, D., Weir, C. J., Young, A. E., Blazeby, J. M., Butcher, N. J., Bujkiewicz, S., Chan, A.-W., Dawoud, D., Offringa, M., Ouwens, M., Hróbjartsson, A., Amstutz, A., Bertolaccini, L., Bruno, V. D., Devane, D., Faria, C. D. C. M., Gilbert, P. B., Harris, R., Lassere, M., Marinelli, L., Markham, S., Powers, J. H., Rezaei, Y., Richert, L., Schwendicke, F., Tereshchenko, L. G., Thoma, A., Turan, A., Worrall, A., Christensen, R., Collins, G. S., Ross, J. S., & Taylor, R. S. (2023). A framework for the definition and interpretation of the use of surrogate endpoints in interventional trials. Journal of Clinical Epidemiology, 163, 21–31. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2023.09.002.
6. Manyara, A. M., Davies, P., Stewart, D., Weir, C. J., Young, A. E., Blazeby, J. M., Butcher, N. J., Bujkiewicz, S., Chan, A.-W., Dawoud, D., Offringa, M., Ouwens, M., Hróbjartsson, A., Amstutz, A., Bertolaccini, L., Bruno, V. D., Devane, D., Faria, C. D. C. M., Gilbert, P. B., Harris, R., Lassere, M., Marinelli, L., Markham, S., Powers, J. H., Rezaei, Y., Richert, L., Schwendicke, F., Tereshchenko, L. G., Thoma, A., Turan, A., Worrall, A., Christensen, R., Collins, G. S., Ross, J. S., Taylor, R. S., & Ciani, O. (2024). Reporting of surrogate endpoints in randomised controlled trial reports (CONSORT-Surrogate): extension checklist with explanation and elaboration. The BMJ, 386, e078524. DOI: 10.1136/bmj-2023-078524.
7. U.S. Food and Drug Administration (2018). Biomarker Qualification: Evidentiary Framework. Draft Guidance for Industry and FDA Staff. U.S. Food and Drug Administration. Źródło.

Więcej kolejnych lekcji publicznego szkolenia znajdziesz na statystyk.edu.pl.