035. Badanie jednoośrodkowe i wieloośrodkowe – różnice metodologiczne

Wybór między badaniem jednoośrodkowym a wieloośrodkowym jest decyzją metodologiczną, a nie wyłącznie organizacyjną. Liczba miejsc prowadzenia badania wpływa na sposób rekrutacji uczestników, kontrolę procedur, strukturę danych, ryzyko błędów systematycznych oraz możliwość uogólniania wyników. Dlatego decyzję tę należy podjąć już na etapie formułowania pytania badawczego i protokołu, a nie dopiero wtedy, gdy pojawią się problemy z rekrutacją.

1. Podstawowe definicje

Badanie jednoośrodkowe jest realizowane w jednej instytucji, jednostce organizacyjnej lub lokalizacji badawczej. Może to być na przykład jeden szpital, jedna poradnia, jeden uniwersytet, jedna szkoła albo jedno przedsiębiorstwo. W takim projekcie uczestnicy są zwykle rekrutowani z tej samej populacji lokalnej, a procedury wykonuje jeden zespół lub zespoły pracujące pod bezpośrednim nadzorem jednej jednostki.

Badanie wieloośrodkowe obejmuje co najmniej dwa niezależne ośrodki, które realizują wspólny protokół, korzystają ze wspólnych definicji zmiennych i przekazują dane do wspólnej analizy. Ośrodki mogą znajdować się w jednym mieście, różnych regionach kraju albo w różnych państwach. Ich udział nie powinien być rozumiany jako proste „powielenie” tego samego badania. Każdy ośrodek tworzy bowiem własne warunki rekrutacji, pomiaru i realizacji procedur.

W praktyce wieloośrodkowość może mieć różny stopień centralizacji. W jednym projekcie wszystkie dane są wprowadzane do wspólnej elektronicznej bazy i analizowane przez centralny zespół statystyczny. W innym ośrodki prowadzą częściowo niezależne moduły, a następnie przekazują zestandaryzowane dane do centrum koordynującego. W obu przypadkach konieczne jest jasne określenie odpowiedzialności, sposobu monitorowania jakości i reguł analizy.

2. Najważniejsze różnice metodologiczne

2.1. Populacja badana i zakres generalizacji

Badanie jednoośrodkowe jest zwykle łatwiejsze do kontrolowania, ale jego uczestnicy mogą być bardziej podobni do siebie pod względem wieku, statusu społeczno-ekonomicznego, sposobu korzystania z opieki zdrowotnej lub charakterystyki organizacyjnej instytucji. W konsekwencji wynik może dobrze opisywać daną lokalizację, lecz słabiej odzwierciedlać sytuację w innych miejscach.

Badanie wieloośrodkowe zwiększa różnorodność uczestników i warunków realizacji. Może to poprawiać trafność zewnętrzną, czyli możliwość ostrożnego odnoszenia wyników do szerszej populacji. Nie dzieje się to jednak automatycznie. Jeżeli wszystkie ośrodki są wysoko wyspecjalizowanymi szpitalami akademickimi, wynik może być mało reprezentatywny dla podstawowej opieki zdrowotnej. Generalizacja zależy zatem nie od samej liczby ośrodków, lecz od ich doboru oraz od podobieństwa populacji docelowej do populacji rzeczywiście zbadanej (Das, 2022).

2.2. Kontrola procedur

W badaniu jednoośrodkowym łatwiej zapewnić jednolite szkolenie, nadzorować sposób wykonywania pomiarów i szybko korygować odstępstwa od protokołu. Kierownik projektu może bezpośrednio obserwować pracę zespołu, a komunikacja między osobami zaangażowanymi w badanie jest stosunkowo prosta.

W projekcie wieloośrodkowym trzeba opracować system standaryzacji. Obejmuje on między innymi:

• jednoznaczne kryteria włączenia i wyłączenia;
• operacyjne definicje wszystkich głównych zmiennych;
• identyczne lub równoważne narzędzia pomiarowe;
• instrukcje postępowania w sytuacjach nietypowych;
• szkolenia i certyfikację osób wykonujących pomiary;
• procedury kontroli kompletności oraz spójności danych;
• regularny monitoring różnic między ośrodkami.

Szczególne znaczenie ma ocena zgodności między osobami oceniającymi. Jeżeli w badaniu psychologicznym wynik zależy od zaklasyfikowania odpowiedzi przez diagnostę, należy sprawdzić rzetelność ocen, na przykład przez współczynnik kappa lub współczynnik zgodności wewnątrzklasowej, odpowiednio do rodzaju danych. Samo przekazanie wszystkim ośrodkom tej samej instrukcji nie gwarantuje jeszcze identycznego pomiaru.

2.3. Efekt ośrodka

Efekt ośrodka oznacza, że wyniki uczestników mogą być częściowo podobne dlatego, że pochodzą z tej samej lokalizacji. Podobieństwo to może wynikać z organizacji pracy, doświadczenia personelu, lokalnych wytycznych, cech społecznych pacjentów albo różnic w dostępności świadczeń. W danych powstaje wówczas struktura zagnieżdżona: uczestnicy są zagnieżdżeni w ośrodkach.

Jeżeli analiza potraktuje wszystkich uczestników jako całkowicie niezależne obserwacje, błędy standardowe mogą zostać zaniżone. W konsekwencji przedziały ufności będą zbyt wąskie, a testy statystyczne mogą zbyt często wskazywać na istotność statystyczną. Problem ten jest szczególnie ważny, gdy ośrodków jest niewiele, różnice między nimi są znaczne albo interwencję przydziela się na poziomie ośrodka (Localio, Berlin, Ten Have i Kimmel, 2001).

W zależności od projektu można uwzględnić ośrodek przez:

• stratyfikację randomizacji według ośrodka;
• zmienną opisującą ośrodek w modelu regresji;
• model z efektami losowymi, czyli model wielopoziomowy;
• uogólnione równania estymujące;
• odpowiednie metody dla badań z randomizacją klastrową.

Nie istnieje jedna uniwersalna metoda odpowiednia dla każdego projektu. Wybór zależy od liczby ośrodków, sposobu randomizacji, typu punktu końcowego, liczebności w poszczególnych ośrodkach oraz tego, czy ośrodki są traktowane jako element populacji, do której chcemy uogólniać wyniki, czy jako konkretne jednostki, które należy kontrolować.

2.4. Różnice w rekrutacji i kompletności danych

W badaniu wieloośrodkowym ośrodki często rekrutują uczestników z różną szybkością. Jedna placówka może osiągnąć zakładaną liczbę w miesiąc, a inna w pół roku. Różnice te mogą zmieniać strukturę próby, zwłaszcza gdy w czasie trwania badania zmieniają się zalecenia kliniczne, dostępność personelu lub sezonowość zachorowań.

Należy monitorować nie tylko liczbę włączonych osób, ale także:

• odsetek osób spełniających kryteria, które odmówiły udziału;
• czas od kwalifikacji do włączenia;
• odsetek brakujących pomiarów;
• częstość wycofania się z badania;
• rozkład podstawowych cech uczestników między ośrodkami;
• różnice w przestrzeganiu procedur.

3. Zalety i ograniczenia obu rozwiązań

Aspekt	Badanie jednoośrodkowe	Badanie wieloośrodkowe
Organizacja	Prostsza komunikacja i krótsza ścieżka decyzyjna	Potrzeba koordynacji, podziału odpowiedzialności i nadzoru
Standaryzacja	Zwykle łatwiejsza do osiągnięcia	Wymaga szkoleń, instrukcji i monitoringu
Rekrutacja	Może być wolniejsza lub ograniczona lokalnie	Zwykle większa i szybsza, ale nierównomierna
Różnorodność próby	Często mniejsza	Zwykle większa, zależna od doboru ośrodków
Analiza	Najczęściej prostsza struktura danych	Konieczność uwzględnienia zależności między obserwacjami
Koszty	Zwykle niższe	Wyższe koszty koordynacji, szkoleń i zarządzania danymi
Generalizacja	Często ograniczona do podobnych warunków	Może być szersza, jeśli ośrodki dobrano celowo i różnorodnie

Badanie jednoośrodkowe jest uzasadnione, gdy pytanie dotyczy konkretnej populacji, projekt ma charakter pilotażowy lub wykonalnościowy, a jednorodność warunków jest ważniejsza niż szeroka generalizacja. Badanie wieloośrodkowe jest szczególnie przydatne, gdy konieczna jest szybka rekrutacja, zdarzenie jest rzadkie, interwencja ma być oceniana w różnych warunkach albo celem jest ocena wdrożenia w systemie ochrony zdrowia.

4. Jak zaplanować badanie wieloośrodkowe?

4.1. Dobór ośrodków

Ośrodki powinny być dobierane na podstawie jasno określonych kryteriów, a nie wyłącznie dostępności lub gotowości współpracowników. Należy uwzględnić między innymi liczbę potencjalnych uczestników, doświadczenie personelu, dostęp do aparatury, stabilność zespołu, możliwość przechowywania materiału oraz zdolność do terminowego przekazywania danych.

Warto odróżnić reprezentatywność ośrodków od ich wysokiej jakości organizacyjnej. Ośrodek może bardzo dobrze prowadzić badania, ale jednocześnie reprezentować nietypową, wysoko wyspecjalizowaną część systemu. Dobór powinien wynikać z populacji, do której badacz zamierza odnosić wnioski.

4.2. Harmonizacja pomiaru

Protokół powinien określać, co dokładnie mierzymy, kiedy wykonujemy pomiar, kto jest uprawniony do jego wykonania, jak postępujemy z wynikiem niewiarygodnym oraz jak dokumentujemy odstępstwa. W badaniach laboratoryjnych konieczne może być zastosowanie wspólnych materiałów kontrolnych lub centralnego laboratorium. W badaniach ankietowych należy zadbać o identyczną wersję narzędzia, instrukcję dla respondentów i sposób kodowania odpowiedzi.

Elementy te powinny zostać ustalone przed rozpoczęciem rekrutacji. Wytyczne SPIRIT podkreślają, że protokół ma dokumentować nie tylko cel badania, lecz również procedury, punkty końcowe, plan analizy, zarządzanie danymi i odpowiedzialność zespołu (Chan i in., 2013).

4.3. Plan analizy

Plan analizy powinien wskazywać, w jaki sposób zostanie potraktowany ośrodek oraz czy przewiduje się ocenę zróżnicowania efektu między ośrodkami. Można zapisać ogólną postać modelu dla wyniku ciągłego:

Yij = β0 + β1Tij + β2Xij + uj + εij

• Y_ij – wynik uczestnika i w ośrodku j;
• β₀ – wyraz wolny modelu;
• β₁ – średnia różnica związana z interwencją lub ekspozycją T;
• β₂X_ij – wpływ zmiennej wyjaśniającej lub zmiennych korygujących;
• u_j – efekt ośrodka, opisujący jego odchylenie od wartości przeciętnej;
• ε_ij – składnik losowy dotyczący konkretnego uczestnika.

W przypadku wyniku binarnego stosuje się zwykle model logistyczny, natomiast przy pomiarach powtarzanych można dodać poziom czasu i uwzględnić zależność obserwacji tej samej osoby. Wybór modelu powinien wynikać z projektu, a nie z poszukiwania analizy, która po zebraniu danych da „najlepszy” wynik.

Nie należy automatycznie interpretować testu różnic między ośrodkami jako testu jakości ośrodków. Różnice mogą wynikać z rzeczywistego zróżnicowania populacji, a nie z błędu. Z kolei brak istotności statystycznej nie dowodzi, że ośrodki są równoważne. Istotne są wielkości efektów, przedziały ufności, rozkład danych i uzasadnienie kliniczne.

5. Przykład praktyczny: program zapobiegania upadkom

Załóżmy, że badacz chce ocenić program edukacyjno-ruchowy zmniejszający ryzyko upadków u osób starszych. W badaniu jednoośrodkowym program jest prowadzony w jednym domu pomocy społecznej przez jeden zespół fizjoterapeutów. Zaletą jest duża kontrola realizacji: uczestnicy mają podobny harmonogram, personel i warunki lokalowe. Wynik może jednak zależeć od wyjątkowego zaangażowania tej placówki.

W badaniu wieloośrodkowym program jest wdrażany w dziesięciu domach pomocy społecznej. Pojawia się możliwość szybszej rekrutacji i oceny programu w różnych warunkach. Jednocześnie jeden dom może mieć salę gimnastyczną, inny nie, a personel może różnić się doświadczeniem. Dlatego protokół powinien określić minimalny zakres programu, czas trwania zajęć, sposób dokumentowania uczestnictwa i reguły oceny upadków.

Jeżeli uczestników losuje się indywidualnie w obrębie każdego domu, analiza powinna uwzględnić zagnieżdżenie osób w placówkach. Jeżeli całe domy są losowane do programu albo do kontroli, jednostką randomizacji jest placówka, a nie pojedyncza osoba. Wtedy liczba placówek ma kluczowe znaczenie dla precyzji wnioskowania; samo zwiększanie liczby mieszkańców w już istniejących placówkach może przynosić mniejszą korzyść, niż oczekiwano.

6. Najczęstsze błędy

1. Traktowanie wieloośrodkowości jako automatycznej gwarancji reprezentatywności. Większa liczba ośrodków nie naprawi celowego lub wygodnego doboru placówek.
2. Brak zdefiniowania efektu ośrodka w planie analizy. Decyzja, czy ośrodek będzie zmienną stałą, efektem losowym lub elementem struktury klastrowej, powinna być podjęta przed analizą główną.
3. Łączenie danych bez sprawdzenia harmonizacji pomiaru. Identyczne nazwy zmiennych nie oznaczają, że były mierzone w identyczny sposób.
4. Nadmierne poleganie na testach różnic między ośrodkami. Test statystyczny nie zastępuje oceny klinicznej, kontroli jakości i analizy przyczyn zróżnicowania.
5. Pomijanie nierównej rekrutacji. Ośrodek z bardzo małą liczbą uczestników może mieć ograniczoną wartość analityczną, a ośrodek dominujący liczebnie może nadmiernie wpływać na wynik zbiorczy.
6. Wprowadzanie procedur po rozpoczęciu badania bez dokumentacji. Zmiany w instrukcjach, narzędziach lub sposobie kwalifikacji powinny być opisane i ocenione pod kątem wpływu na porównywalność danych.
7. Wnioskowanie przyczynowe z samego faktu wieloośrodkowości. Wieloośrodkowy charakter projektu nie zastępuje randomizacji, kontroli zakłóceń ani poprawnej definicji populacji.

7. Jak raportować badanie?

W publikacji należy podać liczbę ośrodków, ich typ i lokalizację, sposób doboru, liczbę uczestników z każdego ośrodka, różnice w rekrutacji oraz procedury zapewnienia porównywalności pomiarów. Trzeba również wyjaśnić, jak ośrodek został uwzględniony w analizie i czy oceniano zróżnicowanie efektu między ośrodkami. W badaniach randomizowanych pomocne są zalecenia CONSORT dotyczące przejrzystego raportowania projektu, przepływu uczestników, interwencji, wyników i analiz (Schulz, Altman i Moher, 2010).

W ramach publicznego szkolenia na statystyk.edu.pl warto traktować protokół, plan analizy i raport końcowy jako trzy powiązane dokumenty. Protokół odpowiada na pytanie, co zamierzano zrobić; plan analizy – jak zamierzano opracować dane; raport – co faktycznie wykonano i jakie były konsekwencje odstępstw.

8. Co warto zapamiętać?

• Badanie jednoośrodkowe zapewnia zwykle większą kontrolę organizacyjną, ale może mieć ograniczoną trafność zewnętrzną.
• Badanie wieloośrodkowe może zwiększyć różnorodność próby i przyspieszyć rekrutację, lecz wymaga rozbudowanego systemu harmonizacji i nadzoru.
• Ośrodek może wpływać na wynik, dlatego jego efekt powinien być uwzględniony w projekcie i analizie.
• Większa liczba uczestników nie zawsze kompensuje zbyt małą liczbę ośrodków, zwłaszcza gdy randomizacja odbywa się na poziomie ośrodka.
• Generalizacja zależy od sposobu doboru ośrodków i uczestników, a nie od samego użycia etykiety „wieloośrodkowe”.
• Standaryzacja procedur, szkolenie personelu, kontrola jakości i przejrzyste raportowanie są elementami trafności badania.

Dobrze zaprojektowane badanie wieloośrodkowe nie polega na mechanicznym połączeniu danych z kilku miejsc. Jest systemem współpracy, w którym różnorodność ośrodków może zwiększyć wartość naukową projektu, pod warunkiem że została zaplanowana, zmierzona i uwzględniona w interpretacji.

\n

Źródła i dalsza lektura

\n

1. Das, M. K. (2022). Multicenter Studies: Relevance, Design and Implementation. Indian Pediatrics, 59(7), 571–579. Pełny opis źródła.
2. Localio, A. R., Berlin, J. A., Ten Have, T. R., & Kimmel, S. E. (2001). Adjustments for center in multicenter studies: an overview. Annals of Internal Medicine, 135(2), 112–123. DOI: 10.7326/0003-4819-135-2-200107170-00012.
3. Schulz, K. F., Altman, D. G., & Moher, D.; CONSORT Group (2010). CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 340, c332. DOI: 10.1136/bmj.c332.
4. Chan, A.-W., Tetzlaff, J. M., Altman, D. G., Laupacis, A., Gøtzsche, P. C., Krleža-Jerić, K., Hróbjartsson, A., Mann, H., Dickersin, K., Berlin, J. A., Doré, C. J., Parulekar, W. R., Summerskill, W. S. M., Groves, T., Schulz, K. F., Sox, H. C., Rockhold, F. W., Rennie, D., & Moher, D. (2013). SPIRIT 2013 Statement: Defining Standard Protocol Items for Clinical Trials. Annals of Internal Medicine, 158(3), 200–207. DOI: 10.7326/0003-4819-158-3-201302050-00583.
5. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (2016). Integrated Addendum to ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R2). International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Źródło.

\n

Jeżeli potrzebujesz indywidualnego wsparcia w doborze metod, przygotowaniu bazy lub opracowaniu wyników badań, sprawdź analiza statystyczna.