025. Jak zdefiniować główny i drugorzędowe punkty końcowe badania?

Po określeniu problemu badawczego i luki w literaturze trzeba wskazać, po czym poznamy, że badanie dostarczyło odpowiedzi. Temu służą punkty końcowe, nazywane także wynikami lub zmiennymi wynikowymi. Ich właściwe zdefiniowanie wpływa na dobór próby, pomiar, plan analizy statystycznej, interpretację oraz sposób raportowania. W tej lekcji, przygotowanej w ramach publicznego szkolenia na statystyk.edu.pl, uporządkujemy różnicę między głównym a drugorzędowymi punktami końcowymi.

Czym jest punkt końcowy?

Punkt końcowy to precyzyjnie określona cecha, zdarzenie lub wynik, za pomocą którego ocenia się odpowiedź na pytanie badawcze. Może być mierzony u pojedynczej osoby, a następnie porównywany między grupami, oceniany w czasie albo analizowany jako zależność od ekspozycji.

Sam temat „skuteczność programu rehabilitacyjnego” nie jest jeszcze punktem końcowym. Punktem końcowym może być na przykład zmiana wyniku w skali funkcjonalnej między pomiarem wyjściowym a 12. tygodniem. Podobnie „bezpieczeństwo leczenia” wymaga przełożenia na konkretną definicję, np. odsetek uczestników z co najmniej jednym ciężkim zdarzeniem niepożądanym w okresie obserwacji.

Dobrze zdefiniowany punkt końcowy określa co najmniej:

• domenę wyniku, czyli to, co jest mierzone, np. ból, śmiertelność, jakość życia lub absencja;
• narzędzie i sposób pomiaru, np. określoną skalę, test laboratoryjny, dokumentację medyczną lub wywiad;
• moment albo okres oceny, np. 4 tygodnie po interwencji lub 30 dni od wypisu;
• regułę wyznaczenia wyniku, np. różnicę, wartość końcową, czas do zdarzenia albo wystąpienie zdarzenia;
• populację analizowaną, np. wszystkich randomizowanych uczestników albo osoby, które ukończyły obserwację.

Główny punkt końcowy

Główny punkt końcowy jest wynikiem najściślej związanym z głównym celem badania. To na nim zwykle opiera się podstawowe uzasadnienie liczebności próby oraz najważniejszy test lub przedział ufności. W badaniu konfirmacyjnym powinien być ustalony przed rozpoczęciem analizy wyników, najlepiej w protokole, rejestracji badania i planie analizy statystycznej (Schulz, Altman i Moher, 2010).

Główny punkt końcowy nie musi być jedynym ważnym wynikiem klinicznym. Jego szczególna rola wynika z hierarchii pytań: badanie powinno mieć wyraźnie określony rezultat, który odpowiada na pytanie podstawowe. Jeżeli autorzy deklarują pięć „głównych” punktów końcowych, często oznacza to, że nie rozstrzygnęli, które pytanie jest najważniejsze albo nie zaplanowali konsekwencji wielokrotnego testowania.

Jak ocenić, czy punkt nadaje się na główny?

Przydatne są następujące pytania:

1. Czy wynik bezpośrednio odpowiada na główny cel badania?
2. Czy ma znaczenie dla pacjentów, uczestników, praktyki lub polityki zdrowotnej?
3. Czy jest możliwy do wiarygodnego i powtarzalnego pomiaru?
4. Czy jego definicja jest wystarczająco konkretna, aby dwie niezależne osoby zastosowały ją tak samo?
5. Czy zakładana różnica między grupami jest praktycznie ważna, a nie tylko statystycznie wykrywalna?

Drugorzędowe punkty końcowe

Drugorzędowe punkty końcowe uzupełniają odpowiedź na pytanie główne. Mogą dotyczyć innych aspektów skuteczności, bezpieczeństwa, funkcjonowania, jakości życia, mechanizmu działania albo trwałości efektu. Nie są jednak „gorszymi” wynikami. Są drugorzędowe dlatego, że mają niższy priorytet w hierarchii celów konkretnego badania.

Przykładowo w badaniu programu zapobiegania upadkom u osób starszych głównym punktem końcowym może być liczba upadków w ciągu 6 miesięcy. Drugorzędowe wyniki mogą obejmować hospitalizację z powodu urazu, lęk przed upadkiem, sprawność ruchową i przestrzeganie zaleceń. Taki układ pozwala odróżnić podstawową ocenę skuteczności od szerszego obrazu korzyści i potencjalnych szkód.

Wynik drugorzędowy nie powinien być dopisywany po obejrzeniu danych tylko dlatego, że wykazał korzystną zależność. Jeżeli pojawia się po rozpoczęciu badania, należy jasno opisać go jako wynik dodatkowy lub eksploracyjny. CONSORT wymaga wskazania zdefiniowanych wyników oraz ujawnienia zmian względem pierwotnego protokołu (Schulz, Altman i Moher, 2010). Współczesne rozszerzenie CONSORT-Outcomes podkreśla ponadto konieczność dokładnego raportowania domeny, pomiaru, czasu oceny i reguł analizy (Butcher i in., 2022). ([bmj.com](https://www.bmj.com/content/340/bmj.c332?utm_source=openai))

Operacjonalizacja punktu końcowego

Operacjonalizacja oznacza przełożenie pojęcia teoretycznego na regułę pomiaru. Można ją zapisać w schemacie:

Punkt końcowy = domena wyniku + narzędzie pomiaru + czas oceny + reguła obliczenia

Przykład: „objawy depresyjne” można operacjonalizować jako zmianę całkowitego wyniku w skali PHQ-9 od wartości wyjściowej do 8. tygodnia, analizowaną jako różnica średnich między grupą interwencji a grupą kontrolną.

Jeżeli oznaczymy:

• Y0 – wynik wyjściowy,
• YT – wynik w punkcie końcowym obserwacji,
• ΔY = YT - Y0 – zmianę wyniku,
• G – grupę badania,

to efekt interwencji może być opisany jako:

Efekt = E(ΔY | G = interwencja) - E(ΔY | G = kontrola)

Symbol E() oznacza wartość oczekiwaną, czyli średni wynik w populacji lub średni wynik oszacowany w próbie. Sam wzór nie rozstrzyga jeszcze, czy efekt jest klinicznie istotny. Do tego potrzebna jest interpretacja wielkości różnicy, jej przedziału ufności, jakości pomiaru i znaczenia dla badanej populacji.

Punkt końcowy a zmienna wynikowa

W praktyce terminy „punkt końcowy”, „wynik” i „zmienna zależna” bywają używane zamiennie, ale nie zawsze oznaczają dokładnie to samo. Zmienna wynikowa jest obserwowaną cechą, np. ciśnieniem skurczowym. Punkt końcowy obejmuje natomiast także warunki pomiaru i regułę interpretacji, np. ciśnienie skurczowe po 12 tygodniach, mierzone według określonego protokołu, oraz różnicę między grupami.

W badaniach klinicznych należy też odróżnić wynik kliniczny od surogatu. Zgon, hospitalizacja lub sprawność pacjenta są zwykle bezpośrednio istotne dla zdrowia. Stężenie biomarkera może być użyteczne, ale nie musi przekładać się na korzyść odczuwaną przez pacjenta. Dlatego wybór punktu końcowego powinien uwzględniać nie tylko dostępność pomiaru, lecz także jego trafność i znaczenie praktyczne.

Wielokrotność punktów końcowych i problem multiplicity

Im więcej punktów końcowych analizujemy, tym większe staje się ryzyko uzyskania przynajmniej jednego „istotnego” wyniku przez przypadek, jeżeli każdą hipotezę testujemy osobno przy poziomie alfa 0,05. Jeżeli niezależnie testujemy m hipotez, prawdopodobieństwo co najmniej jednego fałszywie dodatniego wyniku wynosi:

1 - (1 - α)m

gdzie α oznacza poziom istotności pojedynczego testu, a m liczbę testów. Dla pięciu niezależnych testów przy α = 0,05 wartość ta wynosi około 0,226, czyli 22,6%. W rzeczywistych danych punkty końcowe często nie są niezależne, ale problem wielokrotności nadal wymaga zaplanowania.

FDA wskazuje, że uporządkowanie punktów końcowych i zastosowanie odpowiedniej strategii kontroli wielokrotności może ograniczać ryzyko błędnych wniosków (FDA, 2022). Możliwe strategie obejmują między innymi:

• wyraźne wskazanie jednego głównego punktu końcowego;
• hierarchiczne testowanie, w którym kolejny wynik analizuje się dopiero po spełnieniu warunku dotyczącego wcześniejszego;
• korekty poziomu istotności, np. procedurę Bonferroniego;
• łączenie kilku komponentów w złożony punkt końcowy, o ile wszystkie komponenty są klinicznie uzasadnione;
• traktowanie części analiz jako eksploracyjnych i ostrożne formułowanie wniosków.

Nie należy jednak automatycznie korygować każdej analizy w identyczny sposób. Zakres kontroli powinien wynikać z głównego celu, struktury hipotez i tego, które twierdzenia mają być potwierdzane. Najważniejsze jest, aby strategia była określona przed analizą danych.

Przykład praktyczny: badanie programu edukacyjnego dla pacjentów z nadciśnieniem

Załóżmy, że zespół chce ocenić, czy sześciomiesięczny program prowadzony przez pielęgniarki poprawia kontrolę ciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej.

Możliwa struktura wyników

• Główny punkt końcowy: różnica w skurczowym ciśnieniu tętniczym między pomiarem wyjściowym a pomiarem po 6 miesiącach, porównana między grupą programu i grupą standardowej opieki.
• Drugorzędowe punkty końcowe: odsetek pacjentów osiągających ciśnienie poniżej ustalonego progu, zmiana ciśnienia rozkurczowego, przestrzeganie farmakoterapii, liczba wizyt nieplanowanych oraz jakość życia.
• Wyniki bezpieczeństwa lub obciążenia: zgłaszane zawroty głowy, działania niepożądane i rezygnacja z programu.

W protokole trzeba doprecyzować, czy głównym wynikiem będzie pomiar końcowy, zmiana względem wartości wyjściowej czy analiza z uwzględnieniem wartości wyjściowej, np. ANCOVA. Należy również ustalić liczbę pomiarów, sposób postępowania z brakami danych i populację analityczną. Bez tych informacji zdanie „program poprawił ciśnienie” jest zbyt nieprecyzyjne.

Jeżeli po analizie okaże się, że program znacząco poprawił przestrzeganie leków, ale nie wykazał wyraźnej różnicy w głównym punkcie końcowym, nie należy przedstawiać badania jako jednoznacznego sukcesu terapeutycznego. Można natomiast sformułować ostrożny wniosek, że zaobserwowano poprawę w jednym z wyników drugorzędowych, wymagającą potwierdzenia.

Najczęstsze błędy

• Brak jednego wyraźnego priorytetu. Lista wielu „głównych” wyników utrudnia interpretację i planowanie liczebności próby.
• Zbyt ogólna definicja. „Jakość życia po leczeniu” nie wskazuje narzędzia, czasu ani sposobu obliczenia.
• Zmiana punktu końcowego po obejrzeniu danych. Taka praktyka zwiększa ryzyko selektywnego raportowania.
• Wybieranie korzystnego czasu pomiaru. Analiza wielu tygodni obserwacji i przedstawienie tylko najlepszego wyniku wymaga jawnego uzasadnienia.
• Traktowanie każdego wyniku p < 0,05 jako dowodu skuteczności. Wartość p nie jest prawdopodobieństwem prawdziwości hipotezy zerowej ani miarą ważności klinicznej.
• Pomijanie niekorzystnych wyników. Bezpieczeństwo i działania niepożądane powinny być planowane oraz raportowane równie starannie jak korzyści.
• Mylenie surogatu z korzyścią kliniczną. Poprawa biomarkera nie musi oznaczać poprawy przeżycia, funkcjonowania lub jakości życia.
• Brak zgodności dokumentów. Protokół, rejestr badania, plan analizy i publikacja powinny opisywać te same główne wyniki albo jasno wyjaśniać każdą zmianę.

Jak zapisać punkty końcowe w protokole?

Praktyczny zapis powinien być możliwie bliski gotowemu planowi analizy. Przykładowo:

Głównym punktem końcowym będzie zmiana wyniku w skali XYZ między wartością wyjściową a 12. tygodniem. Efekt zostanie oszacowany jako skorygowana różnica średnich między grupami wraz z 95% przedziałem ufności. Drugorzędowe punkty końcowe obejmą odsetek uczestników z poprawą o co najmniej 5 punktów, zmianę wyniku funkcjonalnego oraz liczbę zdarzeń niepożądanych do 24. tygodnia.

Taki zapis pozwala ocenić, co jest mierzone, kiedy, jaką metodą i jak będzie interpretowany efekt. W duchu ICH E9(R1) warto dodatkowo określić, jaki efekt ma być estymowany, jak traktowane będą przerwanie interwencji, zastosowanie leczenia ratunkowego i brak danych. Są to elementy związane z koncepcją estymandu, czyli precyzyjnego określenia, co dokładnie ma zostać oszacowane (ICH, 2019). ([database.ich.org](https://database.ich.org/sites/default/files/E9-R1_Step4_Guideline_2019_1203.pdf?utm_source=openai))

Co warto zapamiętać?

• Punkt końcowy to nie sam temat badania, lecz operacyjnie zdefiniowany wynik wraz z metodą i czasem pomiaru.
• Główny punkt końcowy powinien odpowiadać na najważniejsze pytanie, być ustalony przed analizą i uzasadniać podstawowy plan liczebności próby.
• Drugorzędowe punkty końcowe rozszerzają obraz skuteczności, bezpieczeństwa i funkcjonowania, ale nie powinny być przedstawiane jako równoważne głównemu bez odpowiedniego uzasadnienia.
• Wiele wyników oznacza problem wielokrotności testów; strategię jego rozwiązania trzeba zaplanować z wyprzedzeniem.
• Warto raportować wielkość efektu i przedział ufności, a nie ograniczać się do wartości p.
• Każda zmiana punktu końcowego względem protokołu powinna być ujawniona i wyjaśniona.

Dobrze zdefiniowane punkty końcowe są pomostem między pytaniem naukowym a analizą statystyczną. Następny etap projektowania badania będzie polegał na przełożeniu tych wyników na hipotezy, miary efektu, liczebność próby i konkretny plan analizy.

\n

Źródła i dalsza lektura

\n

1. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (2019). ICH E9(R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials. ICH Harmonised Guideline. ICH. Źródło.
2. Schulz, K. F.; Altman, D. G.; Moher, D.; for the CONSORT Group (2010). CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 340, c332. DOI: 10.1136/bmj.c332.
3. Butcher, N. J.; Monsour, A.; Mew, E. J.; Chan, A. W.; Moher, D.; Mayo-Wilson, E.; Terwee, C. B.; Chee-A-Tow, A.; Baba, A.; Gavin, F.; Grimshaw, J. M.; Kelly, L. E.; Saeed, L.; Thabane, L.; Askie, L.; Smith, M.; Farid-Kapadia, M.; Williamson, P. R.; Szatmari, P.; Tugwell, P.; Golub, R. M.; Monga, S.; Vohra, S.; Marlin, S.; Ungar, W. J.; Offringa, M. (2022). Guidelines for Reporting Outcomes in Trial Reports: The CONSORT-Outcomes 2022 Extension. JAMA, 328(22), 2252-2264. DOI: 10.1001/jama.2022.21022.
4. U.S. Food and Drug Administration (2022). Multiple Endpoints in Clinical Trials: Guidance for Industry. FDA Guidance for Industry. U.S. Food and Drug Administration. Źródło.
5. Pocock, S. J.; Rossello, X.; Owen, R.; Collier, T. J.; Stone, G. W.; Rockhold, F. W. (2021). Primary and Secondary Outcome Reporting in Randomized Trials: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology, 78(8), 827-839. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.06.024.

\n