110. Pierwotny punkt końcowy – jak go zdefiniować?

W poprzednich lekcjach modułu 6 przechodziliśmy od konstruktu teoretycznego do obserwowalnych wskaźników. Teraz skupimy się na pojęciu szczególnie ważnym w badaniach interwencyjnych: pierwotnym punkcie końcowym. To nie jest po prostu „najważniejsza zmienna” wpisana do tabeli wyników. Jest to precyzyjnie określony rezultat, wokół którego organizuje się zasadniczą część projektu badania: cel, liczebność próby, sposób pomiaru, plan analizy oraz kryterium oceny, czy interwencja przyniosła oczekiwany efekt.

Dobra definicja pierwotnego punktu końcowego powinna być gotowa przed rozpoczęciem zbierania danych. W badaniach klinicznych zalecenia SPIRIT wskazują, że pierwotny wynik powinien być związany z głównym celem badania i zwykle stanowić podstawę kalkulacji liczebności próby (Chan i in., 2013). W naszym szkoleniu na statystyk.edu.pl warto traktować tę zasadę jako praktyczny most między operacjonalizacją a analizą statystyczną.

Czym jest pierwotny punkt końcowy?

Punkt końcowy to określony rezultat lub zdarzenie, którego występowanie, wartość albo zmiana jest oceniana w badaniu. Może nim być na przykład:

• zmiana stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1c;
• liczba dni do wystąpienia ponownej hospitalizacji;
• odsetek pacjentów bez bólu po określonym czasie;
• zmiana wyniku w skali depresji;
• czas przeżycia całkowitego;
• odsetek osób, które zaprzestały palenia po sześciu miesiącach.

Pierwotny punkt końcowy jest tym punktem końcowym, który najlepiej odpowiada głównemu pytaniu badania i stanowi podstawę głównego wnioskowania o skuteczności lub działaniu badanej interwencji. W protokole powinien być opisany tak, aby inny badacz mógł jednoznacznie ustalić, jakie dane należy zebrać, kiedy je zebrać i jak zakodować wynik.

Nie należy utożsamiać pierwotnego punktu końcowego z pierwszym rezultatem wymienionym w artykule ani z wynikiem, który po analizie okazał się najbardziej interesujący. Jego status powinien wynikać z planu badania ustalonego przed analizą danych. Wytyczne CONSORT podkreślają także konieczność ujawniania zmian dotyczących pierwotnych i wtórnych wyników po rozpoczęciu badania, ponieważ późna zmiana hierarchii wyników może zwiększać ryzyko selektywnego raportowania (Schulz, Altman i Moher, 2010).

Dlaczego wybór pierwotnego punktu końcowego jest tak ważny?

Pierwotny punkt końcowy pełni kilka funkcji jednocześnie.

1. Porządkuje pytanie badawcze

Badacz może interesować się wieloma skutkami interwencji, ale nie wszystkie mogą mieć ten sam status. Jeżeli badanie dotyczy programu rehabilitacji po udarze, można mierzyć siłę mięśni, szybkość chodu, samodzielność, nastrój, jakość życia i liczbę upadków. Bez wskazania jednego głównego rezultatu nie wiadomo jednak, jaki efekt ma przesądzać o sukcesie programu.

2. Wpływa na liczebność próby

Założenia dotyczące pierwotnego punktu końcowego są zwykle wykorzystywane w obliczeniach liczebności próby. Dla wyniku ciągłego potrzebne są między innymi: oczekiwana różnica między grupami, odchylenie standardowe, poziom błędu pierwszego rodzaju i wymagana moc testu. Dla wyniku binarnego potrzebne są przewidywane odsetki zdarzeń w grupach. Dla czasu do zdarzenia znaczenie ma między innymi oczekiwana liczba zdarzeń oraz przewidywany efekt.

Jeżeli po zakończeniu badania zmieni się pierwotny punkt końcowy na taki, dla którego próba nie była planowana, interpretacja wyników staje się trudniejsza. Nie oznacza to automatycznie, że analiza jest bezużyteczna, ale jej status może zmienić się z potwierdzającego na eksploracyjny.

3. Wyznacza główną analizę

Rodzaj punktu końcowego wpływa na model statystyczny. Wynik ciągły może być analizowany za pomocą analizy kowariancji, modelu liniowego lub modelu mieszanego. Wynik binarny może wymagać porównania ryzyka, ilorazu szans albo modelu regresji logistycznej. Dla czasu do zdarzenia często stosuje się krzywe przeżycia Kaplana–Meiera i model proporcjonalnych hazardów Coxa.

Sam wybór testu nie definiuje jednak punktu końcowego. Najpierw trzeba określić, co ma być mierzone i jaki efekt ma znaczenie, a dopiero później dobrać analizę.

4. Ogranicza problem wielokrotnego testowania

Im więcej wyników analizujemy jako równorzędne, tym większe jest ryzyko uzyskania co najmniej jednego pozornie „istotnego” rezultatu wskutek przypadku. FDA zaleca porządkowanie wyników na rodziny pierwotne, wtórne i eksploracyjne oraz wcześniejsze zaplanowanie strategii postępowania z wieloma punktami końcowymi (FDA, 2022).

Nie chodzi o to, aby w każdym badaniu pozostawić tylko jedną zmienną. Chodzi o jasne rozróżnienie: który wynik jest podstawą głównego wniosku, które wyniki wspierają interpretację, a które służą generowaniu hipotez.

Jak zdefiniować pierwotny punkt końcowy?

Praktyczna definicja powinna odpowiadać na co najmniej sześć pytań.

1. Kogo dotyczy pomiar? Należy określić populację analityczną, na przykład osoby z rozpoznaną niewydolnością serca w wieku 65 lat i starsze.
2. Co dokładnie jest mierzone? Trzeba wskazać konstrukt lub rezultat, na przykład nasilenie duszności oceniane za pomocą konkretnej skali.
3. Jakim narzędziem? Należy podać nazwę skali, aparatury, testu laboratoryjnego, procedury diagnostycznej albo algorytmu klasyfikacji.
4. Kiedy odbywa się pomiar? Czas oceny powinien być określony, na przykład 12 tygodni po rozpoczęciu interwencji.
5. Jaki typ wyniku powstaje? Może to być różnica punktów, wartość końcowa, odsetek odpowiedzi, czas do zdarzenia albo wynik złożony.
6. Jaka analiza jest planowana? W definicji protokołowej należy wskazać sposób porównania grup i sposób postępowania z brakami danych lub zdarzeniami zakłócającymi interpretację.

Można użyć następującego schematu:

„Pierwotnym punktem końcowym będzie [wynik], mierzony za pomocą [narzędzie lub procedura] u [populacja] w [czasie oceny]. Główny efekt zostanie oszacowany jako [miara efektu] z [przedział ufności], zgodnie z analizą [model lub metoda].”

Taki zapis jest znacznie lepszy niż sformułowanie „ocena skuteczności leczenia”, ponieważ określenie „skuteczność” jest konstruktem ogólnym, a nie jeszcze operacyjnym punktem końcowym.

Punkt końcowy a estimand (cel estymacji)

Współczesna metodologia badań klinicznych rozróżnia sam punkt końcowy od estimandu, czyli precyzyjnie określonego efektu, który badanie ma oszacować. ICH E9(R1) zwraca uwagę, że trzeba wcześniej opisać populację, interwencję, wynik, sposób uwzględniania zdarzeń występujących po randomizacji oraz podsumowanie porównania (ICH, 2020).

Przykładowo, „zmiana wyniku bólu po 8 tygodniach” nie mówi jeszcze, co zrobić, gdy pacjent przerwie leczenie, przyjmie terapię ratunkową albo nie wypełni kwestionariusza. Możliwe są różne pytania:

• jaki byłby wynik, gdyby wszyscy pozostali przydzieleni do pierwotnej grupy, niezależnie od przerwania leczenia;
• jaki byłby efekt wśród osób, które ukończyły leczenie zgodnie z protokołem;
• jaki byłby efekt, gdyby zastosowanie terapii ratunkowej uznać za niepowodzenie.

Każda z tych strategii odpowiada na nieco inne pytanie. Dlatego definicja pierwotnego punktu końcowego powinna być powiązana z założonym estimandem, a nie ograniczać się do nazwy zmiennej.

Rodzaje pierwotnych punktów końcowych

Wynik ciągły

Przykładem jest zmiana wyniku w skali bólu od wartości wyjściowej do 12. tygodnia. Należy ustalić, czy analizowana będzie sama wartość w 12. tygodniu z korektą o wartość wyjściową, czy różnica między pomiarem końcowym a początkowym.

Jeżeli Y0 oznacza wynik wyjściowy, a Y12 wynik po 12 tygodniach, zmiana może być zapisana jako:

ΔY = Y12 − Y0

W tym wzorze ΔY oznacza zmianę wyniku, Y12 wartość po 12 tygodniach, a Y0 wartość początkową. Trzeba dodatkowo określić kierunek interpretacji: czy wyższy wynik oznacza poprawę, czy pogorszenie.

Wynik binarny

Może nim być osiągnięcie z góry określonego progu, na przykład redukcja liczby napadów migreny o co najmniej 50% po 12 tygodniach. Wtedy wynik każdej osoby przyjmuje zwykle wartość 1 dla „odpowiedzi” i 0 dla „braku odpowiedzi”. Próg musi być uzasadniony klinicznie lub metodologicznie, a nie dobrany dopiero po obejrzeniu danych.

Czas do zdarzenia

Przykładem jest czas od randomizacji do pierwszej ponownej hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Definicja musi obejmować zdarzenie, początek obserwacji, zakończenie obserwacji i reguły cenzorowania. Samo określenie „czas do poprawy” byłoby niewystarczające, jeśli nie wiadomo, jak potwierdzana jest poprawa i co dzieje się z osobami, które nie poprawiły się do końca obserwacji.

Wynik złożony

Wynik złożony łączy kilka zdarzeń, na przykład zgon, zawał serca lub udar. Może zwiększyć liczbę obserwowanych zdarzeń, ale jego interpretacja zależy od częstości, ważności klinicznej i reakcji poszczególnych komponentów na interwencję. Jeżeli wynik złożony jest zdominowany przez mniej ważne i częstsze zdarzenie, ogólny efekt może nie odzwierciedlać wpływu na zdarzenie najistotniejsze dla pacjenta. Dlatego należy raportować zarówno wynik złożony, jak i jego komponenty (Palileo-Villanueva i Dans, 2020).

Przykład 1: program zapobiegania upadkom u osób starszych

Załóżmy, że badacz ocenia ośmiotygodniowy program ćwiczeń i edukacji dla osób po 70. roku życia. Główne pytanie brzmi: czy program zmniejsza ryzyko upadku w ciągu sześciu miesięcy w porównaniu ze standardową opieką?

Słaba definicja brzmiałaby: „pierwotnym punktem końcowym będzie skuteczność programu w zapobieganiu upadkom”.

Lepsza definicja:

„Pierwotnym punktem końcowym będzie wystąpienie co najmniej jednego upadku wymagającego kontaktu z personelem medycznym w ciągu sześciu miesięcy od randomizacji, potwierdzone na podstawie dzienniczka uczestnika oraz dokumentacji medycznej. Główne porównanie obejmie odsetek uczestników z co najmniej jednym takim zdarzeniem w grupie interwencji i grupie standardowej opieki.”

Ta definicja określa populację, zdarzenie, czas, źródła danych i sposób podsumowania. Można ją jeszcze doprecyzować: czy upadek w domu i w placówce są traktowane jednakowo, jak postępować z uczestnikiem utraconym z obserwacji i czy hospitalizacja z powodu upadku stanowi osobny wynik wtórny, czy komponent wyniku głównego.

Przykład 2: interwencja psychologiczna w depresji

Badanie porównuje krótkoterminową terapię poznawczo-behawioralną z listą oczekujących u studentów z objawami depresji. Możliwe punkty końcowe to: zmiana wyniku w kwestionariuszu, remisja, jakość życia, frekwencja na zajęciach i liczba konsultacji psychiatrycznych.

Jeżeli głównym celem jest redukcja objawów, pierwotnym punktem końcowym może być różnica między grupami w zmianie wyniku w walidowanej skali depresji po 10 tygodniach. Jeżeli celem jest odsetek osób, które osiągnęły klinicznie istotną poprawę, można zdefiniować wynik binarny, na przykład poprawę o co najmniej ustalony próg i brak spełniania kryteriów ciężkiego epizodu depresyjnego.

Nie należy jednak łączyć w jednym pierwotnym punkcie końcowym „mniejszej depresji, lepszej jakości życia i większej frekwencji”, jeśli nie określono, jak te elementy będą agregowane. W przeciwnym razie powstaje niejasny wskaźnik, a interpretacja wyniku może być zależna od arbitralnych decyzji.

Jak ocenić jakość definicji?

Przed zatwierdzeniem protokołu warto przeprowadzić kontrolę według poniższej listy:

• czy punkt końcowy odpowiada głównemu pytaniu badania;
• czy jego pomiar jest możliwy w założonej populacji i czasie;
• czy narzędzie pomiarowe ma odpowiednią rzetelność i trafność;
• czy wiadomo, jaki kierunek wyniku oznacza poprawę;
• czy określono klinicznie ważną różnicę, jeśli jest to potrzebne do planowania próby;
• czy zdefiniowano populację analityczną i sposób traktowania braków danych;
• czy definicja została ustalona przed analizą danych;
• czy pierwotny punkt końcowy jest odróżniony od wyników wtórnych i eksploracyjnych.

W przypadku narzędzi opartych na samoopisie/samoocenie należy uwzględnić perspektywę pacjenta, zrozumiałość pytań i adekwatność narzędzia do badanego kontekstu. FDA wskazuje, że wybór pomiaru wyniku klinicznego powinien być powiązany z tym, czy badacz chce oceniać, jak pacjent się czuje, funkcjonuje lub przeżywa, a także z dowodami na trafność i zdolność narzędzia do wykrywania zmiany (FDA, 2020).

Najczęstsze błędy

• Zbyt ogólna definicja. „Skuteczność leczenia” albo „poprawa stanu zdrowia” nie wskazuje, co i kiedy będzie mierzone.
• Wybór punktu końcowego po obejrzeniu danych. Taka praktyka zwiększa ryzyko selektywnego raportowania i zawyżonej liczby pozornie korzystnych wyników.
• Brak określenia czasu pomiaru. Ten sam wynik po 24 godzinach, 4 tygodniach i roku może oznaczać coś zupełnie innego.
• Mieszanie kilku rezultatów bez reguły agregacji. Nie wiadomo wtedy, co właściwie oznacza „sukces” badania.
• Mylenie istotności statystycznej ze znaczeniem klinicznym. Mała różnica może być statystycznie istotna przy dużej próbie, ale nie musi mieć znaczenia dla pacjenta.
• Używanie surogatu bez uzasadnienia. Biomarker może być przydatny, ale nie zawsze odzwierciedla poprawę przeżycia, funkcjonowania lub samopoczucia. FDA rozróżnia surogaty kandydujące, prawdopodobnie wiarygodne i zwalidowane (FDA, 2024).
• Zmiana punktu końcowego bez dokumentacji. Każda zmiana po rozpoczęciu badania powinna być uzasadniona, datowana i jasno opisana.
• Brak planu dla zdarzeń zakłócających. Przerwanie leczenia, terapia ratunkowa, zgon albo utrata obserwacji mogą zmienić interpretację głównego wyniku.
• Nadmierne wnioskowanie przyczynowe. W badaniu obserwacyjnym pierwotny punkt końcowy może opisywać związek między zmiennymi, ale nie uzasadnia automatycznie twierdzenia, że jedna zmienna spowodowała drugą.

Przykład praktyczny: karta definicji punktu końcowego

Załóżmy, że projekt dotyczy telemonitoringu pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Przed rozpoczęciem badania można przygotować następującą kartę:

Element	Definicja
Cel główny	Ocena, czy telemonitoring zmniejsza ryzyko zaostrzenia wymagającego hospitalizacji.
Pierwotny punkt końcowy	Pierwsza hospitalizacja z powodu zaostrzenia POChP w ciągu 12 miesięcy.
Populacja	Dorośli z rozpoznaną POChP i co najmniej jednym zaostrzeniem w poprzednim roku.
Początek obserwacji	Dzień randomizacji.
Zdarzenie	Hospitalizacja trwająca co najmniej 24 godziny, z głównym rozpoznaniem zaostrzenia POChP.
Miara efektu	Iloraz hazardów lub różnica w krzywych przeżycia bez hospitalizacji, z 95% przedziałem ufności.
Analiza	Analiza zgodna z przydziałem do grupy, z wcześniej określonym postępowaniem wobec zgonu i utraty obserwacji.

Taka karta może być częścią protokołu, słownika zmiennych i planu analizy statystycznej. Ułatwia komunikację między klinicystami, osobami zbierającymi dane i analitykami.

Co warto zapamiętać?

1. Pierwotny punkt końcowy to główny, wcześniej zaplanowany rezultat badania, który odpowiada na podstawowe pytanie badawcze.
2. Muszą być określone: populacja, pomiar, narzędzie, czas oceny, typ wyniku, miara efektu i plan analizy.
3. Pierwotny punkt końcowy wpływa na liczebność próby, moc badania i sposób interpretacji wyników.
4. Nie wolno utożsamiać wartości p z prawdopodobieństwem prawdziwości hipotezy zerowej ani traktować istotności statystycznej jako dowodu znaczenia praktycznego.
5. Wyniki wtórne i eksploracyjne są ważne, ale nie powinny być przedstawiane tak, jakby były głównym celem badania, jeśli nie zostały tak zaplanowane.
6. Dobry pierwotny punkt końcowy jest jednoznaczny, mierzalny, klinicznie lub społecznie sensowny i możliwy do zdefiniowania przed rozpoczęciem analizy danych.

Najprostszy test jakości brzmi: czy niezależny badacz, dysponując samym protokołem, wiedziałby dokładnie, jaki wynik ma zebrać, kiedy go ocenić i jak obliczyć główne porównanie? Jeżeli odpowiedź brzmi „tak”, operacjonalizacja pierwotnego punktu końcowego jest prawdopodobnie wystarczająco precyzyjna.

Źródła i dalsza lektura

1. Chan, A.-W., Tetzlaff, J. M., Altman, D. G., Laupacis, A., Gøtzsche, P. C., Krleža-Jerić, K., Hróbjartsson, A., Mann, H., Dickersin, K., Berlin, J. A., Doré, C. J., Parulekar, W. R., Summerskill, W. S. M., Groves, T., Schulz, K. F., Sox, H. C., Rockhold, F. W., Rennie, D., & Moher, D. (2013). SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials. Annals of Internal Medicine, 158(3), 200–207. DOI: 10.7326/0003-4819-158-3-201302050-00583.
2. Schulz, K. F., Altman, D. G., Moher, D., & CONSORT Group (2010). CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 340, c332. DOI: 10.1136/bmj.c332.
3. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (2020). ICH E9(R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Źródło.
4. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (1998). ICH E9: Statistical Principles for Clinical Trials. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Źródło.
5. U.S. Food and Drug Administration (2022). Multiple Endpoints in Clinical Trials: Guidance for Industry. U.S. Food and Drug Administration. Źródło.
6. U.S. Food and Drug Administration (2020). Patient-Focused Drug Development: Collecting Comprehensive and Representative Input. Guidance for Industry. U.S. Food and Drug Administration. Źródło.
7. Palileo-Villanueva, L. M., & Dans, A. L. (2020). Composite endpoints. Journal of Clinical Epidemiology, 125, 157–161. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2020.06.006.
8. U.S. Food and Drug Administration (2024). Surrogate Endpoint Resources for Drug and Biologic Development. U.S. Food and Drug Administration. Źródło.