092. Ekspozycja, wynik i czynnik ryzyka w epidemiologii

W badaniach epidemiologicznych często analizujemy pytanie: czy określona cecha, sytuacja lub forma narażenia wiąże się z częstszym występowaniem danego zdarzenia zdrowotnego? Aby sformułować takie pytanie precyzyjnie, trzeba rozróżnić trzy podstawowe elementy: ekspozycję, wynik oraz czynnik ryzyka. Ich poprawne zdefiniowanie wpływa na dobór schematu badania, sposób pomiaru, wybór modelu statystycznego i zakres wniosków.

W tej lekcji, będącej częścią publicznego szkolenia na statystyk.edu.pl, uporządkujemy te pojęcia od podstaw, ale z zachowaniem poziomu akademickiego. Szczególną uwagę poświęcimy temu, że ekspozycja nie musi oznaczać wyłącznie kontaktu z substancją szkodliwą, wynik nie zawsze jest chorobą, a czynnik ryzyka nie jest automatycznie przyczyną badanego zdarzenia.

Trzy elementy pytania epidemiologicznego

Najprostszy schemat badania epidemiologicznego można zapisać następująco:

ekspozycja → wynik zdrowotny

Strzałka oznacza kierunek pytania badawczego, a nie gwarantowaną przyczynowość. Badacz sprawdza, czy osoby różniące się ekspozycją różnią się także częstością występowania wyniku. Jeżeli obserwuje się związek, trzeba następnie rozważyć jego interpretację: może on odzwierciedlać wpływ przyczynowy, ale może też wynikać z zakłócenia, błędu pomiaru, selekcji uczestników albo przypadku.

W języku zmiennych ekspozycja jest zwykle zmienną objaśniającą lub predyktorem, natomiast wynik jest zmienną wynikową. Terminologia epidemiologiczna jest jednak bardziej konkretna, ponieważ odwołuje się do relacji między narażeniem a zdarzeniem zdrowotnym. W zależności od projektu ekspozycja i wynik mogą być mierzone jako zmienne jakościowe, ilościowe, czasowe albo wielokategoriowe.

Ekspozycja: co dokładnie jest mierzone?

Ekspozycja to cecha, zachowanie, stan, kontakt, interwencja lub warunek środowiskowy, którego związek z wynikiem zdrowotnym jest przedmiotem badania. W klasycznej epidemiologii może nią być na przykład palenie tytoniu, kontakt z pyłem zawodowym, zakażenie określonym patogenem, przyjmowanie leku, poziom zanieczyszczenia powietrza albo brak szczepienia.

Współczesne rozumienie ekspozycji jest szersze. Ekspozycją może być również:

• liczba godzin pracy zmianowej w tygodniu,
• poziom stresu zawodowego,
• czas siedzenia w ciągu dnia,
• dostęp do opieki zdrowotnej,
• uczestnictwo w programie profilaktycznym,
• spożycie określonego składnika diety,
• kontakt z traumatycznym wydarzeniem,
• temperatura lub stężenie zanieczyszczeń w środowisku.

Ekspozycja może być dychotomiczna, gdy rozróżniamy na przykład osoby palące i niepalące, lecz często sensowniejszy jest pomiar bardziej szczegółowy. Można uwzględnić dawkę, czas trwania, częstotliwość, intensywność lub moment wystąpienia ekspozycji. Palenie tytoniu można więc opisać nie tylko jako „tak/nie”, ale również przez liczbę paczkolat, wiek rozpoczęcia palenia, aktualny status palacza i czas od zaprzestania palenia.

Ekspozycja a interwencja

W badaniu obserwacyjnym ekspozycja jest zwykle obserwowana, a badacz nie przydziela jej uczestnikom. W badaniu eksperymentalnym może natomiast przyjąć postać interwencji, na przykład programu rehabilitacyjnego, szczepienia lub terapii. W obu przypadkach zmienna może mieć podobną strukturę techniczną, ale różni się interpretacja. Losowy przydział interwencji wzmacnia podstawy wnioskowania przyczynowego; sama obserwacja ekspozycji zwykle nie wystarcza do takiego wniosku.

Wynik: nie tylko choroba

Wynik, nazywany także wynikiem zdrowotnym lub zdarzeniem końcowym, to zjawisko, które chcemy wyjaśnić, przewidzieć albo porównać między grupami. Może nim być rozpoznanie choroby, zgon, hospitalizacja, wystąpienie objawów, uraz, wynik badania laboratoryjnego, jakość życia, poziom lęku albo czas do nawrotu.

Ważne jest precyzyjne określenie, co stanowi wynik, kiedy jest oceniany i jak zostaje zaklasyfikowany. „Powikłanie pooperacyjne” nie jest wystarczająco ścisłym wynikiem, jeśli nie wiadomo, jakie powikłania są uwzględniane, w jakim okresie i według jakiej definicji. Dwa badania używające tej samej nazwy wyniku mogą analizować różne zdarzenia.

Wynik może być:

• binarny – na przykład wystąpienie lub brak udaru,
• liczbowy – na przykład ciśnienie skurczowe, stężenie glukozy albo wynik skali depresji,
• porządkowy – na przykład łagodny, umiarkowany i ciężki przebieg choroby,
• czasowy – na przykład czas do zgonu lub pierwszej hospitalizacji,
• złożony – obejmujący kilka klinicznie istotnych zdarzeń.

Definicja wyniku powinna być ustalona przed analizą. Zmienianie jej po obejrzeniu danych zwiększa ryzyko selektywnego raportowania i nadinterpretacji.

Czynnik ryzyka: termin opisowy, nie automatycznie przyczynowy

Czynnik ryzyka to cecha lub ekspozycja związana ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia określonego wyniku. W tym sensie czynnik ryzyka jest pojęciem relacyjnym: nie jest „ryzykiem samym w sobie”, lecz odnosi się do konkretnego wyniku i określonej populacji. Definicja CDC obejmuje między innymi zachowanie, styl życia, ekspozycję środowiskową oraz cechę dziedziczną powiązaną ze zwiększoną częstością choroby lub innego niekorzystnego stanu zdrowia (CDC, 2012).

Najważniejsze zastrzeżenie brzmi: czynnik ryzyka nie musi być przyczyną wyniku. Jeżeli osoby z niskim dochodem częściej mają określoną chorobę, niski dochód może być markerem szerszych warunków społecznych, a nie pojedynczym, bezpośrednim mechanizmem biologicznym. Podobnie dodatnia korelacja między przyjmowaniem danego leku a cięższym przebiegiem choroby może wynikać z tego, że lek częściej otrzymują osoby już obciążone cięższym stanem klinicznym.

W praktyce należy odróżnić co najmniej trzy sformułowania:

1. „Ekspozycja jest związana z wynikiem” – opisuje asocjację.
2. „Ekspozycja jest czynnikiem ryzyka” – wskazuje na związek z większym ryzykiem, ale nie przesądza o mechanizmie.
3. „Ekspozycja powoduje wynik” – jest twierdzeniem przyczynowym i wymaga odpowiedniego projektu, założeń oraz analizy.

Ryzyko, częstość i miary związku

Jeżeli wynik jest binarny i obserwujemy grupę przez określony czas, możemy obliczyć ryzyko:

Ryzyko = liczba osób, u których wystąpił wynik / liczba osób zagrożonych wynikiem na początku obserwacji

Dla grupy eksponowanej i nieeksponowanej często porównuje się ryzyko względne:

RR = R_E / R₀

• RR – ryzyko względne,
• R_E – ryzyko wyniku w grupie eksponowanej,
• R₀ – ryzyko wyniku w grupie nieeksponowanej lub referencyjnej.

Przykładowo, jeżeli w grupie osób narażonych na dym tytoniowy u 12 spośród 100 osób wystąpił przewlekły kaszel, a w grupie nieeksponowanej u 6 spośród 100, to RR = 0,12 / 0,06 = 2,0. Oznacza to, że obserwowane ryzyko w grupie eksponowanej było dwukrotnie większe. Nie oznacza to jednak, że dokładnie dwie osoby na każde 100 zachorowały z powodu ekspozycji ani że wynik jest automatycznie przyczynowy.

Można również obliczyć różnicę ryzyka:

RD = R_E − R₀

W powyższym przykładzie RD = 0,12 − 0,06 = 0,06, czyli 6 punktów procentowych. Ta miara informuje, o ile większe było ryzyko bezwzględne w grupie eksponowanej. RR lepiej opisuje relację względną, natomiast RD często lepiej odpowiada na pytanie o znaczenie zdrowotne i planowanie zasobów.

W badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy nie znamy bezpośrednio ryzyka zachorowania, często stosuje się iloraz szans:

OR = (a × d) / (b × c)

W tabeli 2 × 2 a oznacza osoby eksponowane z wynikiem, b – osoby eksponowane bez wyniku, c – osoby nieeksponowane z wynikiem, a d – osoby nieeksponowane bez wyniku. OR nie jest tym samym co RR. Przy rzadkim wyniku może przybliżać RR, ale gdy wynik występuje często, OR może sprawiać wrażenie silniejszego związku niż RR (CDC, 2012).

Przykład 1: praca zmianowa a bezsenność

Załóżmy, że w badaniu pielęgniarek ekspozycją jest regularna praca nocna, a wynikiem klinicznie istotne objawy bezsenności po 12 miesiącach. Ekspozycję można zdefiniować jako co najmniej sześć nocnych dyżurów miesięcznie. Wynik można ustalić na podstawie wcześniej określonego punktu odcięcia w walidowanej skali bezsenności.

W tym przykładzie trzeba doprecyzować:

• czy liczy się aktualna praca nocna, czy także wcześniejsza historia dyżurów,
• czy ekspozycja ma być zmienną binarną, czy liczbą nocnych dyżurów,
• czy bezsenność jest oceniana jednorazowo, czy jako nowy przypadek,
• czy analizujemy wszystkie osoby, czy tylko te bez bezsenności na początku.

Jeżeli badanie ma charakter przekrojowy, można opisać współwystępowanie pracy nocnej i bezsenności, ale trudniej ustalić kolejność czasową. Jeżeli jest prospektywne, włączenie osób bez bezsenności i obserwacja nowych przypadków lepiej wspiera interpretację czasową. Nadal jednak należy uwzględnić możliwe zakłócenia, takie jak wiek, liczba godzin pracy, opieka nad dziećmi, depresja lub inne zaburzenia snu.

Przykład 2: zanieczyszczenie powietrza a hospitalizacja

W badaniu zdrowia publicznego ekspozycją może być średnie dobowe stężenie pyłu PM_2,5 w miejscu zamieszkania, a wynikiem hospitalizacja z powodu zaostrzenia astmy. Ekspozycja może być traktowana jako zmienna ciągła, na przykład wzrost o 10 µg/m³, albo jako kategorie, takie jak kwartyle stężenia.

Wynik wymaga określenia przedziału czasowego. Można analizować hospitalizację tego samego dnia, w ciągu 3 dni albo w ciągu 30 dni. Różne okna czasowe odpowiadają różnym hipotezom biologicznym i mogą prowadzić do innych rezultatów. Trzeba także rozważyć temperaturę, sezon, infekcje wirusowe, wiek, status społeczno-ekonomiczny i dostęp do opieki. Nie należy automatycznie twierdzić, że każda zaobserwowana różnica jest skutkiem PM_2,5, jeśli projekt i analiza nie uzasadniają takiej interpretacji.

Przykład praktyczny: analiza przypadku

Badacze chcą sprawdzić, czy brak szczepienia przeciw grypie wiąże się z hospitalizacją w sezonie epidemicznym. Definiują:

Element	Operacjonalizacja
Ekspozycja	Brak udokumentowanego szczepienia przed rozpoczęciem sezonu
Wynik	Hospitalizacja z rozpoznaniem grypy lub zapalenia płuc w ciągu 6 miesięcy
Populacja	Osoby w wieku co najmniej 65 lat pozostające pod opieką poradni
Czynniki do rozważenia	Wiek, choroby przewlekłe, wcześniejsze hospitalizacje, mobilność, miejsce zamieszkania

Wynik może wskazywać na większą częstość hospitalizacji wśród osób niezaszczepionych. Nie wolno jednak bez dalszej analizy stwierdzić, że sama rezygnacja ze szczepienia spowodowała hospitalizację. Osoby niezaszczepione mogą różnić się od zaszczepionych także pod względem kontaktu z systemem ochrony zdrowia, stanu funkcjonalnego, przekonań zdrowotnych i chorób współistniejących. Dlatego przed interpretacją trzeba opisać grupy, zdefiniować model i uzasadnić dobór zmiennych. W raportowaniu obserwacyjnego badania pomocna jest lista STROBE, która wymaga między innymi jasnego określenia zmiennych ekspozycji, wyników i potencjalnych czynników zakłócających (von Elm et al., 2007).

Ekspozycja, wynik i diagram przyczynowy

W analizie warto sporządzić prosty diagram przyczynowy. Może on pomóc odróżnić ekspozycję od wyniku, wskazać potencjalne confoundery, a także ostrzec przed kontrolowaniem mediatora lub kolidera. Przykładowo, w pytaniu o wpływ aktywności fizycznej na ciśnienie tętnicze wiek może wpływać zarówno na aktywność, jak i ciśnienie. Jest więc kandydatem na zmienną zakłócającą. Masa ciała może być częściowo pośrednim mechanizmem, jeśli aktywność wpływa na masę ciała, a masa ciała na ciśnienie. Jej automatyczne kontrolowanie może zmieniać pytanie badawcze.

Diagram nie zastępuje wiedzy dziedzinowej ani analizy statystycznej. Pomaga jednak zdefiniować, jaki efekt chcemy oszacować i jakie założenia są potrzebne. Współczesne podejście do wnioskowania przyczynowego podkreśla, że określenie pytania powinno poprzedzać wybór modelu, a nie odwrotnie (Greenland, Pearl i Robins, 1999; Hernán i Robins, 2020).

Najczęstsze błędy

• Mylenie ekspozycji z wynikiem. Na przykład traktowanie diagnozy nadciśnienia jako ekspozycji w badaniu, którego wynikiem jest udar, bez wyjaśnienia, że analizujemy wcześniejszy status choroby.
• Nieprecyzyjna definicja wyniku. Sformułowania takie jak „zły stan zdrowia” lub „powikłanie” powinny zostać zastąpione operacyjną definicją.
• Traktowanie czynnika ryzyka jako przyczyny. Związek statystyczny jest punktem wyjścia do rozumowania, a nie jego zakończeniem.
• Ignorowanie czasu. Jeśli wynik wystąpił przed ekspozycją, nie można interpretować ekspozycji jako jego przyczyny w zwykłym sensie czasowym.
• Porównywanie samych procentów bez miary niepewności. Należy podawać przedziały ufności i jasno określać mianownik.
• Automatyczne utożsamianie RR i OR. Są to różne miary i wymagają odrębnej interpretacji.
• Kontrolowanie wszystkich dostępnych zmiennych. Dobór zmiennych powinien wynikać z pytania badawczego, wiedzy dziedzinowej i struktury przyczynowej, a nie wyłącznie z algorytmu selekcji.
• Używanie języka przyczynowego w badaniu przekrojowym. W takim projekcie często nie można ustalić, co wystąpiło wcześniej.

Co warto zapamiętać?

1. Ekspozycja to badane narażenie, cecha, zachowanie, warunek lub interwencja.
2. Wynik to określone zdarzenie, stan lub pomiar, który chcemy wyjaśnić albo porównać.
3. Czynnik ryzyka jest ekspozycją lub cechą związaną ze zwiększonym ryzykiem wyniku, ale nie musi być jego przyczyną.
4. Każdy z tych elementów wymaga definicji operacyjnej: kto, co, kiedy, jak i według jakiego kryterium?
5. RR, RD i OR opisują różne aspekty związku; żadna z tych miar nie zastępuje oceny projektu badania.
6. Istotność statystyczna nie jest tym samym co wielkość efektu ani znaczenie praktyczne.
7. Wniosek „ekspozycja wiąże się z wynikiem” jest ostrożniejszy i często bardziej poprawny niż „ekspozycja powoduje wynik”.

Dobrze zdefiniowana ekspozycja i wynik są fundamentem dalszego modelowania. Jeżeli te role zostaną pomieszane, nawet zaawansowana analiza statystyczna może odpowiadać na inne pytanie niż to, które badacz miał na myśli. Dlatego przed obliczeniami warto zapisać jedno zdanie: „W populacji X badamy, czy ekspozycja E wiąże się z wynikiem Y w okresie Z”. Dopiero potem należy wybierać projekt, miary związku i model statystyczny.

\n

Źródła i dalsza lektura

\n

1. Centers for Disease Control and Prevention (2012). Principles of Epidemiology in Public Health Practice, Third Edition: Glossary. Centers for Disease Control and Prevention. CDC. Źródło.
2. Rothman, Kenneth J.; Greenland, Sander; Lash, Timothy L. (2008). Modern Epidemiology. 3rd edition. Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins.
3. Greenland, Sander; Pearl, Judea; Robins, James M. (1999). Causal diagrams for epidemiologic research. Epidemiology, 10(1), 37–48. DOI: 10.1097/00001648-199901000-00008.
4. von Elm, Erik; Altman, Douglas G.; Egger, Matthias; Pocock, Stuart J.; Gøtzsche, Peter C.; Vandenbroucke, Jan P.; for the STROBE Initiative (2007). The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) Statement: Guidelines for Reporting Observational Studies. PLoS Medicine, 4(10), e296. DOI: 10.1371/journal.pmed.0040296.
5. Vandenbroucke, Jan P.; von Elm, Erik; Altman, Douglas G.; Gøtzsche, Peter C.; Mulrow, Cynthia D.; Pocock, Stuart J.; Poole, Charles; Schlesselman, James J.; Egger, Matthias; for the STROBE Initiative (2007). Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): Explanation and Elaboration. PLoS Medicine, 4(10), e297. DOI: 10.1371/journal.pmed.0040297.
6. Hernán, Miguel A.; Robins, James M. (2020). Causal Inference: What If. Chapman & Hall/CRC. Informacja wydawcy / źródło.

\n