093. Zmienne czasowo-zależne – podstawy

W wielu badaniach jedna obserwacja na początku projektu nie opisuje całej historii uczestnika. Ciśnienie tętnicze może się zmieniać, pacjent może rozpocząć leczenie, student może zmienić status zatrudnienia, a osoba objęta nadzorem epidemiologicznym może wielokrotnie zmieniać poziom ekspozycji. Jeżeli badacz uwzględni wyłącznie wartość początkową, część informacji o przebiegu zjawiska zostanie utracona. Tematem tej lekcji są zmienne czasowo-zależne, czyli takie, których wartość może zmieniać się w czasie i które powinny być interpretowane w odniesieniu do konkretnego momentu obserwacji.

1. Czym jest zmienna czasowo-zależna?

Zmienna czasowo-zależna, nazywana także zmienną zmieniającą się w czasie, to zmienna, której wartość nie jest traktowana jako stała przez cały okres badania. Formalnie zapisujemy ją jako X(t), gdzie t oznacza czas, a X(t) wartość zmiennej w chwili t. W danych podłużnych jeden uczestnik może więc mieć wiele wartości tej samej zmiennej.

Dla porównania, zmienna czasowo-niezależna lub stała ma jedną wartość przypisaną uczestnikowi w całym analizowanym okresie. Przykładem może być płeć przypisana przy urodzeniu albo wiek w chwili włączenia do badania, choć nawet wiek można modelować jako zmienną zmieniającą się w czasie, jeżeli pytanie badawcze tego wymaga.

Rodzaj zmiennej	Przykład	Sposób zapisu
Stała	Palenie papierosów określone w punkcie wyjściowym	Jedna wartość na osobę
Czasowo-zależna	Aktualne przyjmowanie leku	Wartość może zmieniać się wraz z czasem
Czasowo-zależna, ciągła	Ciśnienie skurczowe	Nowy pomiar w kolejnych chwilach
Czasowo-zależna, kategoryczna	Hospitalizacja: tak/nie	Stan może przełączać się między kategoriami

Kluczowe jest nie samo wielokrotne mierzenie zmiennej, lecz jej rola w analizie. Jeżeli badacz posiada kilka pomiarów masy ciała, ale wykorzystuje tylko pierwszy z nich, w analizowanym modelu masa ciała jest zmienną bazową. Staje się zmienną czasowo-zależną dopiero wtedy, gdy model wykorzystuje jej wartości w różnych momentach obserwacji.

2. Dwa znaczenia terminu „czasowo-zależna”

2.1. Zmienna, której wartość zmienia się w czasie

W pierwszym znaczeniu zmienna czasowo-zależna opisuje stan uczestnika w danym momencie. Przykładem jest stężenie glukozy, wynik testu depresji, aktualny poziom bólu lub informacja, czy pacjent pozostaje na określonym leczeniu. Wartość zmiennej może być mierzona regularnie, na przykład co tydzień, albo nieregularnie, na przykład podczas wizyt klinicznych.

2.2. Zmienna, której wpływ zależy od czasu

W drugim znaczeniu to nie wartość zmiennej, lecz jej współczynnik w modelu może zmieniać się w czasie. Załóżmy, że wpływ leczenia na ryzyko zgonu jest silny w pierwszych tygodniach, a później słabnie. Wtedy naruszone może być założenie proporcjonalności hazardów, a model powinien dopuszczać interakcję między ekspozycją i czasem.

Te dwa pojęcia nie są tożsame. Zmienna może być mierzona tylko raz, ale jej efekt może zmieniać się w czasie. I odwrotnie: zmienna może zmieniać wartości, a jej względny efekt może być stały. W analizie trzeba zatem jasno napisać, czy chodzi o time-varying covariate, czy o time-varying coefficient.

3. Dlaczego zmienność w czasie ma znaczenie?

Użycie wyłącznie wartości początkowej może prowadzić do uproszczonego lub mylącego opisu. Pacjent zakwalifikowany jako „nieleczony” na początku obserwacji może rozpocząć terapię po miesiącu i przyjmować ją przez większość dalszego okresu. Jeżeli nadal analizujemy go jako osobę nieleczoną, przypisujemy całe późniejsze doświadczenie niewłaściwej kategorii ekspozycji.

Przeciwne uproszczenie również jest możliwe. Badacz może zaklasyfikować uczestnika jako „leczonego”, gdy tylko terapia pojawiła się kiedykolwiek w okresie obserwacji. Taka zmienna nie informuje jednak, czy leczenie poprzedzało zdarzenie, jak długo trwało ani czy uczestnik przerwał terapię. W badaniach z wynikiem zależnym od czasu szczególne znaczenie ma uporządkowanie zdarzeń: najpierw musi wystąpić wartość ekspozycji, a dopiero później wynik, jeśli rozważamy interpretację predykcyjną lub przyczynową.

W klasycznej analizie przeżycia informacja o zmiennej czasowo-zależnej jest aktualizowana w czasie, gdy uczestnik pozostaje zagrożony wystąpieniem zdarzenia. Rozszerzenie modelu Coxa o takie zmienne można zapisać następująco:

h_i(t) = h_0(t) × exp[β₁X₁i + β₂X₂i(t) + ... + βₚXₚi(t)]

• h_i(t) – hazard, czyli chwilowa intensywność wystąpienia zdarzenia u osoby i w czasie t;
• h₀(t) – hazard bazowy, wspólny element modelu zależny od czasu;
• X₁i – zmienna stała dla osoby i;
• X₂i(t), …, Xₚi(t) – zmienne, których wartości mogą zmieniać się w czasie;
• β – współczynniki opisujące związek zmiennych z hazardem;
• exp(β) – iloraz hazardów przy wzroście zmiennej o jedną jednostkę, przy pozostałych elementach modelu utrzymanych zgodnie z założeniami.

Jeżeli zmienna czasowo-zależna jest binarna, na przykład aktualne leczenie, iloraz hazardów porównuje okresy, w których uczestnik jest leczony, z okresami, w których nie jest leczony. Nie oznacza to automatycznie, że leczenie przyczynowo zmienia ryzyko. Interpretacja przyczynowa wymaga odpowiedniego projektu badania, porządku czasowego, kontroli zakłóceń i założeń dotyczących pomiaru oraz cenzorowania.

4. Jak zapisywać dane?

Dane z jedną linią na osobę często nie wystarczają do analizy zmiennej czasowo-zależnej. Wygodniejszy jest układ przedziałowy, zwany także formatem counting-process. Jedna osoba może mieć kilka wierszy, a każdy wiersz opisuje okres, w którym obowiązuje określona wartość zmiennej.

id	początek	koniec	leczenie	zdarzenie na końcu
101	0	30	0	0
101	30	90	1	1
102	0	90	0	0

W tym przykładzie pacjent 101 nie przyjmował leczenia od czasu 0 do dnia 30, rozpoczął je w dniu 30, a zdarzenie wystąpiło w dniu 90. Pacjent 102 pozostawał bez leczenia do końca obserwacji i został ocenzorowany. Wiersze nie są niezależnymi osobami; są kolejnymi przedziałami historii tego samego uczestnika. Wnioskowanie musi uwzględniać tę strukturę.

Wartości zmiennej należy przypisywać do przedziałów zgodnie z momentem, od którego rzeczywiście obowiązują. Jeśli lek rozpoczęto 30 marca, nie powinien być kodowany jako aktualny w dniach wcześniejszych. Przy pomiarach laboratoryjnych trzeba dodatkowo określić, czy wynik reprezentuje stan dokładnie w chwili pobrania, czy stan obowiązujący do kolejnego pomiaru.

5. Przykład medyczny: rozpoczęcie leczenia po hospitalizacji

Załóżmy, że badanie obejmuje 800 osób z niewydolnością serca. Wynikiem jest czas do ponownej hospitalizacji. Leczenie może zostać rozpoczęte po wypisie, a jego rozpoczęcie zależy między innymi od objawów, wyników badań i decyzji lekarza.

Najprostsza analiza porównuje osoby leczone i nieleczone według statusu w punkcie wyjściowym. Taki podział pomija fakt, że część uczestników zmienia status w czasie. Bardziej adekwatny model koduje leczenie jako zmienną czasowo-zależną: przed rozpoczęciem terapii osoba należy do okresu „bez leczenia”, a po rozpoczęciu – do okresu „leczenie”.

Interpretacja wyniku musi być ostrożna. Pacjenci rozpoczynający terapię mogą być ciężej chorzy. Jeżeli w modelu uwzględni się aktualny stan kliniczny, może on pełnić jednocześnie funkcję predyktora przyszłego leczenia i następstwa wcześniejszego leczenia. W takiej sytuacji standardowa korekta regresyjna może nie odpowiadać prostemu pytaniu przyczynowemu. Problematykę tę opisują modele marginalne i metody ważenia prawdopodobieństwem leczenia (Robins, Hernán i Brumback, 2000). ([pubmed.ncbi.nlm.nih.gov](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10955408/?utm_source=openai))

6. Przykład z psychologii i nauk społecznych: ryzyko rezygnacji ze studiów

Badacz obserwuje studentów przez cztery semestry i analizuje czas do rezygnacji ze studiów. Co semestr mierzy dobrostan psychiczny, obciążenie pracą oraz status zatrudnienia. Status zatrudnienia może zmienić się z „niepracujący” na „pracujący”, a następnie powrócić do kategorii „niepracujący”.

Jeżeli pytanie brzmi: „Czy aktualne zatrudnienie wiąże się z ryzykiem rezygnacji w danym semestrze?”, zatrudnienie można modelować jako zmienną czasowo-zależną. Jeżeli natomiast pytanie brzmi: „Czy praca w chwili rozpoczęcia studiów przewiduje rezygnację?”, wystarczy zmienna bazowa. To samo zjawisko może więc przyjmować różną rolę zależnie od pytania badawczego.

Dobrostan psychiczny wymaga jeszcze większej ostrożności. Pogorszenie dobrostanu może poprzedzać rezygnację, ale rezygnacja z zajęć lub izolacja społeczna może również pogarszać dobrostan. Sama zmienność wartości w czasie nie rozstrzyga kierunku zależności. W badaniach podłużnych trzeba zatem tworzyć harmonogram pomiarów i jasno wskazywać, które pomiary poprzedzają wynik.

7. Zmienna czasowo-zależna a pomiar powtarzany

Pomiar powtarzany i zmienna czasowo-zależna są blisko spokrewnione, ale nie są synonimami. Pomiar powtarzany oznacza, że daną cechę zebrano wielokrotnie. Zmienna czasowo-zależna oznacza, że wartości te są używane jako funkcja czasu w konkretnym modelu.

Przy wynikach ciągłych, takich jak poziom bólu lub ciśnienie tętnicze, konieczne może być zastosowanie modeli mieszanych albo modeli marginalnych. Przy wyniku typu „czas do zdarzenia” wykorzystuje się między innymi rozszerzony model Coxa. Jeżeli zmienna jest mierzona z błędem i jej przebieg jest ważnym elementem pytania, można rozważyć modele wspólne, które opisują jednocześnie trajektorię podłużną i czas do zdarzenia. Wprowadzenie zmiennej do modelu nie rozwiązuje samo z siebie problemu błędu pomiaru, brakujących obserwacji ani nieregularnych wizyt.

8. Najczęstsze błędy

• Traktowanie aktualnej wartości jako dostępnej od początku. Pomiar wykonany w 6. miesiącu nie powinien być używany do opisu ryzyka w pierwszych pięciu miesiącach.
• Ignorowanie momentu rozpoczęcia ekspozycji. Sam fakt, że ktoś kiedykolwiek otrzymał leczenie, nie wskazuje, kiedy leczenie zaczęło obowiązywać.
• Wprowadzanie przyszłej informacji do przeszłości. Jest to forma błędu czasowego, która może prowadzić do nierealistycznie korzystnych wyników.
• Mylenie zmiennej zmieniającej się w czasie ze zmiennym efektem. Są to różne konstrukcje modelu.
• Dzielenie obserwacji na wiele wierszy i traktowanie wierszy jako niezależnych osób. Wiersze należą do tych samych uczestników i muszą być analizowane w odpowiedniej strukturze.
• Automatyczne interpretowanie związku jako efektu przyczynowego. Zmienność leczenia może być związana z nasileniem choroby, a nie tylko z samym leczeniem.
• Pomijanie cenzorowania i utraty z obserwacji. Jeżeli prawdopodobieństwo dalszej obserwacji zależy od aktualnego stanu, mechanizm braków może wpływać na wyniki.
• Niejasne definiowanie chwili zero. Początek obserwacji powinien być określony przed analizą, na przykład jako data wypisu, randomizacji lub pierwszego pomiaru.

9. Przykład praktyczny: plan analizy

Wyobraźmy sobie badanie 300 pacjentów po udarze. Wynikiem jest czas do ponownego udaru, a zmiennymi mierzonymi co miesiąc są ciśnienie skurczowe i przyjmowanie leku hipotensyjnego.

1. Zdefiniuj czas zero. Na przykład będzie to dzień wypisu ze szpitala.
2. Określ wynik. Zapisz datę ponownego udaru, datę ostatniego kontaktu albo datę zakończenia badania.
3. Ustal regułę aktualizacji. Wartość leczenia obowiązuje od daty rozpoczęcia do daty zakończenia lub do kolejnej zmiany.
4. Zbuduj przedziały czasu. Każdy wiersz powinien zawierać identyfikator osoby, początek i koniec przedziału oraz aktualne wartości zmiennych.
5. Sprawdź porządek czasowy. Zmienna użyta do przewidywania ryzyka w przedziale musi pochodzić z początku tego przedziału lub wcześniejszego pomiaru.
6. Opisz model i założenia. Podaj, czy analizujesz związek predykcyjny, czy efekt przyczynowy, jak potraktowano zmiany leczenia, brakujące pomiary i cenzorowanie.

Wynik można raportować jako iloraz hazardów z 95-procentowym przedziałem ufności. Nie należy jednak sprowadzać interpretacji do wartości p. Wartość p nie jest prawdopodobieństwem prawdziwości hipotezy zerowej. Ocenia się jednocześnie wielkość efektu, jego niepewność, zgodność z projektem badania oraz znaczenie kliniczne. Na przykład iloraz hazardów równy 0,90 może być statystycznie istotny w dużej próbie, ale jego znaczenie praktyczne może być niewielkie.

10. Jak raportować analizę?

Dobry opis powinien wskazywać: jakie zmienne były aktualizowane, w jakich momentach dokonywano pomiarów, jak przypisywano wartości do przedziałów, jak definiowano początek i koniec obserwacji oraz co oznaczało zdarzenie. Warto podać, ilu uczestników miało co najmniej jedną zmianę wartości, ile pomiarów wykonano i jak postępowano z pomiarami wykonanymi po wystąpieniu wyniku.

W badaniach obserwacyjnych przejrzystość raportowania powinna obejmować również źródło danych, schemat cenzorowania, zmienne użyte do kontroli zakłóceń oraz uzasadnienie wyboru modelu. Zalecenia STROBE służą jako ogólna pomoc w raportowaniu badań obserwacyjnych, choć nie zastępują opisu specyficznego dla danych czasowo-zależnych. ([strobe-statement.org](https://www.strobe-statement.org/?utm_source=openai))

Co warto zapamiętać?

• Zmienna czasowo-zależna może przyjmować różne wartości u tej samej osoby w kolejnych momentach.
• To, czy zmienna jest czasowo-zależna, zależy od sposobu jej wykorzystania w modelu, a nie wyłącznie od liczby pomiarów.
• W analizie przeżycia aktualna wartość zmiennej powinna odpowiadać okresowi, w którym uczestnik pozostaje zagrożony zdarzeniem.
• Układ przedziałowy umożliwia zapis zmian, ale wiersze nie są wtedy niezależnymi osobami.
• Zmiana wartości zmiennej w czasie nie oznacza automatycznie związku przyczynowego.
• Trzeba odróżniać zmienne czasowo-zależne od współczynników zmieniających się w czasie.
• W przypadku leczenia i zmiennych będących jednocześnie następstwami wcześniejszej ekspozycji oraz predyktorami przyszłej ekspozycji zwykła korekta regresyjna może być niewystarczająca.

W kolejnych lekcjach szkolenia na statystyk.edu.pl można przejść od podstawowego zapisu zmiennych czasowo-zależnych do modeli przeżycia, modeli podłużnych i problemu zależnego od czasu confoundingu. Najważniejszym krokiem pozostaje jednak zawsze poprawne odtworzenie kolejności zdarzeń w danych.

\n

Źródła i dalsza lektura

\n

1. Andersen, P. K.; Gill, R. D. (1982). Cox's Regression Model for Counting Processes: A Large Sample Study. The Annals of Statistics, 10(4), 1100–1120. DOI: 10.1214/aos/1176345976.
2. Robins, J. M.; Hernán, M. A.; Brumback, B. (2000). Marginal Structural Models and Causal Inference in Epidemiology. Epidemiology, 11(5), 550–560. DOI: 10.1097/00001648-200009000-00011.
3. Andersen, P. K.; Borgan, Ø.; Gill, R. D.; Keiding, N. (1993). Statistical Models Based on Counting Processes. 1. Springer-Verlag. Informacja wydawcy / źródło.
4. Hernán, M. A.; Robins, J. M. (2020). Causal Inference: What If. Chapman & Hall/CRC. Informacja wydawcy / źródło.
5. STROBE Initiative (2007). Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): Statement and Checklist. STROBE Initiative. Źródło.

\n