094. Powtarzane pomiary tej samej osoby jako szczególny rodzaj danych

W wielu badaniach ta sama osoba jest oceniana więcej niż jeden raz: przed leczeniem i po nim, podczas kilku wizyt, w kolejnych dniach hospitalizacji albo wielokrotnie w ciągu doby. Taki sposób zbierania danych jest bardzo wartościowy, ponieważ pozwala obserwować zmianę wewnątrz osoby, a nie tylko porównywać różne osoby między sobą. Jednocześnie powtarzane pomiary nie są zwykłym zbiorem niezależnych obserwacji. Wyniki pochodzące od tej samej osoby są zwykle do siebie bardziej podobne niż wyniki pochodzące od osób różnych. Ta zależność musi zostać uwzględniona w projekcie badania, organizacji danych, modelu statystycznym i interpretacji wyników.

W tej lekcji, stanowiącej część modułu 5 publicznego szkolenia na statystyku.edu.pl, skupimy się na tym, czym są powtarzane pomiary tej samej osoby, dlaczego tworzą szczególny rodzaj danych oraz jak odróżnić poprawne porównanie zmiany od pozornie prostego, lecz niewłaściwego analizowania wszystkich obserwacji tak, jakby pochodziły od niezależnych osób.

1. Czym są powtarzane pomiary?

Powtarzane pomiary to co najmniej dwa pomiary tej samej zmiennej wynikowej wykonane u tej samej jednostki badania. Jednostką może być człowiek, pacjent, uczeń, gospodarstwo domowe, placówka albo inny obiekt, ale w tej lekcji głównym przykładem jest osoba. Jeżeli u 80 pacjentów mierzymy ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem programu i po 12 tygodniach, otrzymujemy 160 wartości, lecz nadal tylko 80 niezależnych osób.

W najprostszym zapisie możemy oznaczyć wynik osoby i w chwili j jako Y_ij. Indeks i oznacza osobę, a indeks j oznacza moment, wizytę lub warunek pomiaru. Dla 50 osób ocenianych w trzech terminach mamy wartości:

• Y_i1 – wynik osoby i w pierwszym terminie,
• Y_i2 – wynik tej samej osoby w drugim terminie,
• Y_i3 – wynik tej samej osoby w trzecim terminie.

Wyniki tej samej osoby tworzą jej profil pomiarów. Zestaw profili wszystkich osób tworzy dane podłużne, czyli dane, w których obserwujemy jednostki w czasie. Dane podłużne nie zawsze muszą mieć identyczne odstępy między pomiarami, a liczba obserwacji może być różna dla różnych osób.

2. Dlaczego obserwacje tej samej osoby są zależne?

Załóżmy, że mierzymy nasilenie bólu u tej samej osoby rano i wieczorem. Jeżeli rano pacjent zgłasza bardzo silny ból, wieczorny wynik może również być podwyższony, ponieważ na oba pomiary wpływają względnie trwałe cechy tej osoby: stan zdrowia, próg bólu, choroby współistniejące, sposób rozumienia skali czy ogólna podatność na objawy. Nie oznacza to, że oba wyniki są identyczne. Oznacza natomiast, że nie są statystycznie niezależne.

Można wyróżnić dwa źródła zmienności:

• zmienność między osobami – różnice między pacjentami, na przykład różne wyjściowe poziomy ciśnienia;
• zmienność wewnątrz osoby – zmiany wyników tej samej osoby między kolejnymi pomiarami.

To rozróżnienie jest metodologicznie kluczowe. Badanie może wykazać, że średni wynik zmienił się w czasie, mimo że poszczególne osoby reagowały bardzo różnie. Może też ujawnić silne różnice między osobami przy niewielkiej przeciętnej zmianie wewnątrz osoby. Średnia populacyjna i indywidualne trajektorie nie są tym samym.

Jeżeli pomiary zależne potraktujemy jak niezależne, zwykle zaniżymy błąd standardowy i zawyżymy efektywną liczebność próby. W konsekwencji przedziały ufności mogą być zbyt wąskie, a wartości p zbyt małe. Nie oznacza to, że wartość p jest prawdopodobieństwem prawdziwości hipotezy zerowej. Oznacza ona zgodność danych z określonym modelem przy założeniu hipotezy zerowej i nie zastępuje oceny wielkości ani znaczenia praktycznego efektu.

3. Powtarzane pomiary a dane niezależne

W klasycznym porównaniu dwóch niezależnych grup wynik jednego uczestnika nie powinien dostarczać bezpośredniej informacji o wyniku innego uczestnika. W badaniu przed–po sytuacja jest inna: wynik po leczeniu jest powiązany z wynikiem przed leczeniem u tej samej osoby. Dlatego naturalną jednostką analizy staje się często zmiana w obrębie osoby, a nie każda pojedyncza obserwacja.

Dla dwóch pomiarów można obliczyć:

D_i = Y_i,po − Y_i,przed

gdzie:

• D_i oznacza zmianę u osoby i,
• Y_i,po oznacza wynik po interwencji lub w późniejszym terminie,
• Y_i,przed oznacza wynik wyjściowy.

Następnie analizujemy średnią zmianę w grupie, jej przedział ufności oraz rozrzut zmian. Dla dwóch pomiarów podejście oparte na różnicach jest często przejrzyste i odpowiada pytaniu: „o ile przeciętnie zmienił się wynik u tej samej osoby?”. Nie zawsze jest jednak najlepszym rozwiązaniem, zwłaszcza gdy występuje więcej terminów, braki danych, różne odstępy czasu lub dodatkowe zmienne objaśniające.

4. Jak wygląda struktura danych?

Układ szeroki

W układzie szerokim jeden wiersz odpowiada jednej osobie, a kolejne kolumny zawierają pomiary w różnych terminach.

ID osoby	Ciśnienie przed	Ciśnienie po 4 tygodniach	Ciśnienie po 12 tygodniach
001	156	148	139
002	149	151	145
003	167	158	160

Układ długi

W układzie długim jeden wiersz oznacza jeden pomiar jednej osoby. Osoba może więc zajmować kilka wierszy.

ID osoby	Termin	Czas	Ciśnienie
001	1	0	156
001	2	4	148
001	3	12	139
002	1	0	149
002	2	4	151

Układ długi jest szczególnie użyteczny w modelach mieszanych, analizie podłużnej i modelach GEE. Konieczne jest wtedy jednoznaczne wskazanie identyfikatora osoby oraz czasu lub warunku pomiaru. Sam fakt, że kilka wierszy ma ten sam identyfikator, informuje o grupowaniu obserwacji.

5. Najczęstsze sposoby analizy

Analiza różnic

Przy dwóch pomiarach w jednej grupie można analizować różnice D_i, na przykład testem t dla prób zależnych, jeżeli założenia są odpowiednie. Gdy rozkład różnic jest silnie asymetryczny lub skala ma charakter porządkowy, można rozważyć metodę nieparametryczną, ale nie należy traktować jej jako automatycznego rozwiązania każdego problemu.

W badaniu z grupą interwencyjną i kontrolną sensowne może być porównanie zmian między grupami. Jeszcze lepszym rozwiązaniem bywa model uwzględniający wynik wyjściowy oraz grupę, ponieważ poprawia interpretację i może zwiększać precyzję oszacowania.

ANOVA z powtarzanym pomiarem

ANOVA z powtarzanym pomiarem może być stosowana przy kilku zaplanowanych terminach i zmiennej ciągłej. Wymaga jednak założeń dotyczących struktury wariancji i kowariancji, między innymi założenia sferyczności w klasycznej wersji. Naruszenie tego założenia wymaga korekt, takich jak korekta Greenhouse’a–Geissera, albo zastosowania innego modelu.

ANOVA jest użytecznym narzędziem dydaktycznym, lecz nie powinna być traktowana jako uniwersalna metoda dla każdego układu podłużnego. Przeglądy publikacji wskazywały, że badacze często stosowali ją mimo braków danych, nierównych odstępów czasu i nieadekwatnej struktury korelacji (Gueorguieva i Krystal, 2004).

Modele mieszane

Model mieszany łączy efekty stałe, opisujące przeciętny wzorzec w populacji, z efektami losowymi, opisującymi zróżnicowanie między osobami. Dla ciągłego wyniku przykładowy model można zapisać następująco:

Y_ij = β₀ + β₁Time_ij + b_0i + ε_ij

gdzie:

• Y_ij – wynik osoby i w czasie j;
• β₀ – przeciętny poziom wyniku w punkcie odniesienia;
• β₁ – przeciętna zmiana wyniku związana z jednostką czasu;
• Time_ij – czas pomiaru;
• b_0i – losowe odchylenie poziomu wyjściowego osoby i od średniej populacyjnej;
• ε_ij – składnik resztowy konkretnego pomiaru.

Jeżeli osoby różnią się także tempem zmiany, model można rozszerzyć o losowe nachylenie czasu. Modele mieszane mogą uwzględniać niejednakową liczbę pomiarów i wiele typów zmiennych objaśniających, o ile przyjęte założenia są uzasadnione. Ich interpretacja wymaga jednak rozróżnienia efektu populacyjnego od indywidualnych odchyleń.

Uogólnione równania estymujące

GEE, czyli uogólnione równania estymujące, służą do modelowania przeciętnego efektu w populacji przy skorelowanych obserwacjach. Są przydatne między innymi wtedy, gdy wynik jest binarny, zliczeniowy lub ma inną postać niż ciągła. W modelach GEE należy określić strukturę korelacji wewnątrz osoby, na przykład wymienną albo autoregresyjną, oraz odpowiednio raportować sposób uzyskania błędów standardowych. Modele mieszane i GEE odpowiadają na nieco inne pytania: model mieszany koncentruje się na strukturze indywidualnych profili, a GEE na przeciętnym efekcie populacyjnym (Diggle i in., 2002; Fitzmaurice, Laird i Ware, 2011).

6. Przykład 1: ciśnienie tętnicze w programie pielęgnacyjnym

Załóżmy, że 60 pacjentów z nadciśnieniem uczestniczy w 12-tygodniowym programie prowadzonym przez zespół pielęgniarski. Ciśnienie skurczowe mierzono na początku, po 4 tygodniach, po 8 tygodniach i po 12 tygodniach. Celem jest ocena, czy przeciętny poziom ciśnienia zmieniał się w czasie oraz czy trajektoria była inna u osób objętych dodatkowym coachingiem niż u osób otrzymujących standardową opiekę.

Nie należy analizować 240 pomiarów tak, jakby pochodziły od 240 niezależnych pacjentów. Najpierw trzeba sprawdzić wykresy profili indywidualnych i średnich grupowych. Następnie można zastosować model mieszany z czasem, grupą oraz interakcją czas–grupa. Interakcja odpowiada na pytanie, czy średnia zmiana w czasie różni się między grupami. Należy podać oszacowanie różnicy, 95-procentowy przedział ufności oraz, w razie potrzeby, wartość p. Sam wynik istotny statystycznie nie przesądza, czy spadek ciśnienia ma znaczenie kliniczne. Należy odnieść go do wcześniej określonego progu istotnej poprawy, bezpieczeństwa i realiów opieki.

7. Przykład 2: objawy lękowe oceniane codziennie

W badaniu psychologicznym 40 osób wypełnia skalę nasilenia lęku przez 14 kolejnych dni. Każda osoba dostarcza potencjalnie 14 pomiarów, ale niektórzy uczestnicy opuszczają kilka dni. Wyniki z tego samego dnia mogą być podobne u danej osoby z powodu jej względnie stałego poziomu lęku, natomiast kolejne pomiary mogą być również powiązane czasowo: wynik z poniedziałku może zależeć od wyniku z niedzieli.

Średnia z 14 dni może być użyteczna opisowo, ale jej obliczenie usuwa informację o dynamice. Model podłużny może uwzględniać dzień badania, weekend, wydarzenia stresujące oraz indywidualny poziom wyjściowy. Jeśli pytanie dotyczy tego, czy konkretne zdarzenia poprzedzają zmianę lęku u tej samej osoby, trzeba starannie rozdzielić efekt wewnątrzosobniczy od różnic między osobami. Wysoka średnia lęku u osoby A i codzienny wzrost lęku po stresującym zdarzeniu u osoby B nie są tym samym zjawiskiem.

8. Braki danych i nierówne odstępy czasu

W badaniach podłużnych braki danych są częste. Pacjent może nie przyjść na wizytę, uczestnik może pominąć ankietę, a urządzenie może nie zarejestrować pomiaru. Należy opisać liczbę dostępnych pomiarów w każdym terminie, wzorzec braków oraz przyczyny ich występowania. Nie wolno automatycznie zastępować każdego braku ostatnią zaobserwowaną wartością. Taka imputacja może zniekształcać trajektorie, zaniżać niepewność i sugerować stabilność, której w rzeczywistości nie zaobserwowano.

Model mieszany estymowany metodą wiarygodności może wykorzystać częściową informację od osób z niepełnymi profilami, lecz poprawność wnioskowania zależy od założeń dotyczących mechanizmu braków. Analizy wrażliwości są ważne, szczególnie gdy brak pomiaru może być związany z pogorszeniem stanu zdrowia. W raporcie należy jasno wskazać, które osoby i pomiary weszły do każdej analizy.

Najczęstsze błędy

1. Traktowanie pomiarów jako niezależnych obserwacji. Powoduje to zwykle zaniżenie błędów standardowych i zawyżenie pozornej precyzji.
2. Ignorowanie identyfikatora osoby. W układzie długim identyfikator uczestnika jest niezbędny do rozpoznania, które wiersze należą do tej samej osoby.
3. Wykonywanie osobnego testu dla każdego terminu. Wiele testów zwiększa ryzyko wyników przypadkowo istotnych. Należy zdefiniować główne pytanie i odpowiednio zaplanować analizę (Bland i Altman, 1995).
4. Wnioskowanie przyczynowe z samej zmiany w czasie. Spadek wyniku po interwencji nie dowodzi jeszcze, że interwencja była przyczyną spadku, jeżeli nie ma odpowiedniej grupy porównawczej lub innego uzasadnienia projektu.
5. Raportowanie wyłącznie wartości p. Trzeba podać wielkość efektu, przedział ufności, liczbę analizowanych osób i pomiarów oraz znaczenie praktyczne.
6. Automatyczne stosowanie ANOVA z powtarzanym pomiarem. Należy sprawdzić liczbę terminów, kompletność danych, typ wyniku i strukturę korelacji.
7. Uśrednianie bez uzasadnienia. Zastąpienie wielu pomiarów jedną średnią może ukryć zmienność i okresowe zdarzenia klinicznie istotne.
8. Niejasne raportowanie czasu. Trzeba wskazać, czy czas oznacza numer wizyty, liczbę dni od początku badania czy rzeczywistą datę pomiaru.

Przykład praktyczny: analiza przypadku

W badaniu 24 pacjentów po zabiegu oceniano ból w skali 0–10 po 6, 24 i 48 godzinach. Średni ból wynosił odpowiednio 6,1; 4,8 i 3,9 punktu. Samo porównanie średnich sugeruje zmniejszenie bólu, lecz nie mówi, czy każdy pacjent poprawiał się w podobnym tempie. Wykres profili może ujawnić, że większość osób poprawiała się, ale trzy osoby miały wzrost bólu po 24 godzinach.

Jeżeli celem jest opis przeciętnej zmiany, można zastosować model dla pomiarów powtarzanych, z czasem jako zmienną kategoryczną, ponieważ odstępy między pomiarami nie muszą być traktowane jako liniowe. Jeżeli ważne jest uwzględnienie indywidualnego poziomu wyjściowego oraz niepełnych danych, właściwszy może być model mieszany. W raporcie należy podać średnie w każdym terminie, odchylenia lub przedziały ufności, liczbę dostępnych obserwacji oraz oszacowanie kontrastów, na przykład różnicy między 6. a 48. godziną.

Wniosek powinien brzmieć ostrożnie: „W badanej grupie obserwowano przeciętne zmniejszenie nasilenia bólu między 6. a 48. godziną po zabiegu”. Nie należy bez dodatkowych podstaw pisać, że „zabieg spowodował zmniejszenie bólu”, jeśli projekt nie pozwala oddzielić naturalnego przebiegu rekonwalescencji od efektu konkretnej interwencji.

Co warto zapamiętać?

• Powtarzane pomiary tej samej osoby są zależne, ponieważ łączy je wspólna historia, stan zdrowia i indywidualne cechy uczestnika.
• Liczba pomiarów nie jest równoznaczna z liczbą niezależnych osób.
• Przy dwóch pomiarach często analizuje się różnice wewnątrz osoby, ale przy większej liczbie terminów potrzebny jest model uwzględniający korelację.
• Układ długi z identyfikatorem osoby jest wygodny dla modeli podłużnych i modeli mieszanych.
• Modele mieszane pozwalają opisywać zarówno przeciętną zmianę, jak i zróżnicowanie indywidualnych trajektorii.
• GEE koncentrują się na przeciętnym efekcie populacyjnym, natomiast modele mieszane mogą dodatkowo opisywać losowe różnice między osobami.
• Braki danych, nierówne odstępy czasu i wiele punktów pomiarowych wymagają jawnego opisania i uzasadnienia metody.
• Wynik należy interpretować przez pryzmat wielkości efektu, jego niepewności i znaczenia praktycznego, a nie wyłącznie wartości p.

Najważniejsza zasada brzmi: zanim wybierzesz test lub model, rozpoznaj strukturę danych. Jeżeli kilka obserwacji pochodzi od tej samej osoby, nie jest to zwykła tabela niezależnych wyników, lecz dane zgrupowane i często podłużne. Właściwe uwzględnienie tej struktury jest warunkiem rzetelnego wnioskowania.

\n

Źródła i dalsza lektura

\n

1. Peter J. Diggle, Patrick J. Heagerty, Kung-Yee Liang, Scott L. Zeger (2002). Analysis of Longitudinal Data. 2nd edition. Oxford University Press. Informacja wydawcy / źródło.
2. Garrett M. Fitzmaurice, Nan M. Laird, James H. Ware (2011). Applied Longitudinal Analysis. 2nd edition. John Wiley & Sons, Inc.. Informacja wydawcy / źródło.
3. J. Martin Bland, Douglas G. Altman (1994). Statistics Notes: Correlation, regression, and repeated data. BMJ, 308(6933), 896. DOI: 10.1136/bmj.308.6933.896.
4. Ralitza Gueorguieva, John H. Krystal (2004). Move Over ANOVA: Progress in Analyzing Repeated-Measures Data and Its Reflection in Papers Published in the Archives of General Psychiatry. Archives of General Psychiatry, 61(3), 310–317. DOI: 10.1001/archpsyc.61.3.310.
5. J. Martin Bland, Douglas G. Altman (1995). Multiple significance tests: the Bonferroni method. BMJ, 310(6973), 170. DOI: 10.1136/bmj.310.6973.170.
6. John P. T. Higgins, Douglas G. Altman, Jonathan A. C. Sterne, editors; Cochrane Statistical Methods Group (2024). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Cochrane. Cochrane Collaboration. Źródło.

\n

Więcej kolejnych lekcji publicznego szkolenia znajdziesz na statystyk.edu.pl.