Metaanaliza

Metaanaliza i przegląd systematyczny w publikacjach naukowych

Przegląd systematyczny i metaanaliza należą do najważniejszych metod syntezy wyników badań naukowych. Pozwalają uporządkować dostępne dowody, ocenić ich jakość, porównać wyniki wielu badań i – jeżeli dane są wystarczająco podobne – wyznaczyć jeden łączny efekt.

Nie są jednak tym samym. Przegląd systematyczny jest przede wszystkim zaplanowaną metodą wyszukania, wyboru, oceny i syntezy dostępnych badań. Metaanaliza jest metodą statystyczną umożliwiającą ilościowe połączenie wyników badań. Można więc przeprowadzić przegląd systematyczny bez metaanalizy, natomiast prawidłowa metaanaliza powinna być osadzona w rzetelnie przeprowadzonym przeglądzie systematycznym.

Największym błędem jest traktowanie metaanalizy jako prostego „uśrednienia kilku publikacji”. Wynik końcowy zależy od pytania badawczego, kryteriów kwalifikacji badań, sposobu wyszukiwania, rodzaju miary efektu, jakości badań, heterogeniczności oraz przyjętego modelu statystycznego.

1. Przegląd systematyczny, przegląd narracyjny i metaanaliza

Klasyczny przegląd narracyjny przedstawia aktualną wiedzę dotyczącą określonego problemu, ale sposób wyboru publikacji nie zawsze jest dokładnie określony. Autor może koncentrować się na pracach, które uważa za najważniejsze.

W przeglądzie systematycznym proces powinien być możliwy do odtworzenia. Należy wcześniej ustalić między innymi:

  • pytanie badawcze;
  • źródła informacji;
  • strategię wyszukiwania;
  • kryteria włączenia;
  • kryteria wyłączenia;
  • sposób selekcji publikacji;
  • zakres pobieranych danych;
  • metodę oceny ryzyka błędu systematycznego;
  • sposób syntezy wyników.

PRISMA 2020 podkreśla konieczność przejrzystego raportowania całego procesu przeglądu systematycznego – od identyfikacji publikacji do ostatecznej syntezy wyników (Page i in., 2021).

Metaanaliza stanowi kolejny etap. Jeżeli dostępne badania dotyczą wystarczająco podobnego pytania i dostarczają danych ilościowych, ich wyniki można połączyć.

Schematycznie:

przegląd systematyczny = wyszukiwanie + selekcja + ocena + synteza

natomiast:

metaanaliza = ilościowe połączenie wyników badań

Nie każdy przegląd systematyczny powinien więc kończyć się metaanalizą.

2. Od pytania badawczego do protokołu

Pierwszym etapem powinno być sformułowanie pytania badawczego. W badaniach klinicznych często stosowany jest schemat PICO:

  • P – population – populacja;
  • I – intervention – interwencja;
  • C – comparison – porównanie;
  • O – outcome – wynik.

Przykładowe pytanie:

„Czy u dorosłych pacjentów z sepsą wczesne zastosowanie określonego postępowania zmniejsza śmiertelność w porównaniu ze standardowym leczeniem?”

P:

dorośli pacjenci z sepsą

I:

badana interwencja

C:

standardowe postępowanie

O:

śmiertelność

W badaniach obserwacyjnych zamiast interwencji można analizować ekspozycję. Stosowany jest wtedy między innymi schemat PECO.

Dobrą praktyką jest przygotowanie protokołu przed rozpoczęciem właściwego przeglądu. Powinien on określać, jakie badania zostaną włączone oraz jakie analizy zostaną wykonane.

Zmiana kryteriów włączenia po obejrzeniu wyników może prowadzić do tendencyjnego wyboru publikacji.

3. Wyszukiwanie publikacji

Strategia wyszukiwania powinna być na tyle dokładna, aby inny badacz mógł ją odtworzyć.

Najczęściej wykorzystuje się kilka niezależnych baz bibliograficznych, na przykład:

  • PubMed/MEDLINE;
  • Embase;
  • Web of Science;
  • Scopus;
  • Cochrane Library.

W zależności od dziedziny potrzebne mogą być również inne źródła.

Strategia wyszukiwania powinna łączyć synonimy za pomocą operatora OR, natomiast różne elementy pytania badawczego za pomocą AND.

Przykładowo:

(sepsis OR septic shock) AND (prehospital OR emergency medical services) AND mortality

Nie należy oceniać jakości przeglądu jedynie na podstawie liczby znalezionych rekordów. Bardzo szerokie wyszukiwanie może zwrócić tysiące publikacji niezwiązanych z pytaniem, a zbyt wąskie może pominąć istotne badania.

W publikacji należy podać pełną strategię wyszukiwania przynajmniej dla jednej głównej bazy oraz datę ostatniego wyszukiwania.

4. Selekcja badań i schemat PRISMA

Po połączeniu wyników z poszczególnych baz pierwszym etapem jest usunięcie duplikatów.

Następnie wykonuje się:

  1. ocenę tytułów i streszczeń;
  2. ocenę pełnych tekstów;
  3. ostateczną kwalifikację publikacji.

Proces powinien być przedstawiony w diagramie PRISMA.

Przykładowy przebieg może wyglądać następująco:

2450 rekordów → 1810 po usunięciu duplikatów → 162 pełne teksty → 21 badań w przeglądzie → 16 badań w metaanalizie

Liczba prac uwzględnionych w przeglądzie systematycznym nie musi być równa liczbie badań w metaanalizie.

Przykładowo pięć badań może spełniać kryteria przeglądu, ale nie podawać danych umożliwiających obliczenie wspólnej miary efektu.

5. Przygotowanie bazy danych

Jednym z najbardziej pracochłonnych etapów metaanalizy jest prawidłowa ekstrakcja danych.

Dla każdej publikacji warto zapisać między innymi:

  • autora i rok;
  • kraj;
  • rodzaj badania;
  • liczebność próby;
  • charakterystykę populacji;
  • interwencję lub ekspozycję;
  • grupę kontrolną;
  • czas obserwacji;
  • definicję punktu końcowego;
  • liczbę zdarzeń;
  • średnie;
  • odchylenia standardowe;
  • mediany;
  • IQR;
  • OR;
  • RR;
  • HR;
  • przedziały ufności;
  • czynniki uwzględnione w modelach skorygowanych.

Jedna publikacja nie zawsze oznacza jedno niezależne badanie. Ta sama populacja może zostać opisana w kilku publikacjach.

Włączenie tych samych pacjentów dwukrotnie sztucznie zwiększa precyzję metaanalizy.

6. Wybór miary efektu

Zanim rozpoczniemy jakiekolwiek obliczenia, trzeba odpowiedzieć na podstawowe pytanie: jaki wynik kliniczny właściwie porównujemy? Inaczej analizuje się śmiertelność, która ma charakter „tak/nie”, inaczej stężenie troponiny wyrażone jako wartość liczbowa, a jeszcze inaczej czas do zgonu lub nawrotu choroby. Dobór miary efektu musi więc wynikać z rodzaju danych oraz sposobu raportowania wyników w badaniach źródłowych.

W praktyce klinicznej miara efektu powinna mieć również sens interpretacyjny. Dla lekarza często łatwiej zrozumieć, że ryzyko zgonu zmniejszyło się o 20%, niż analizować abstrakcyjną różnicę standaryzowaną. Jednocześnie nie zawsze można wybrać najłatwiejszą miarę – czasem sposób raportowania danych narzuca określoną metodę.

Wynik dychotomiczny

Jeżeli wynik ma postać:

zdarzenie / brak zdarzenia

można wykorzystać:

  • ryzyko względne – RR;
  • iloraz szans – OR;
  • różnicę ryzyka – RD.

Wynik ciągły

Jeżeli analizowana jest wartość liczbowa, można wykorzystać:

  • różnicę średnich – MD;
  • standaryzowaną różnicę średnich – SMD.

Czas do zdarzenia

W badaniach przeżycia najczęściej łączy się:

HR – hazard ratio

Zasadniczo nie należy umieszczać OR, RR i HR w jednym wspólnym modelu tylko dlatego, że wszystkie odnoszą się do ryzyka zdarzenia. Są to różne miary.

7. Ryzyko względne – RR

Ryzyko względne jest jedną z najbardziej intuicyjnych miar w medycynie. Odpowiada na pytanie, ile razy ryzyko zdarzenia w jednej grupie różni się od ryzyka w drugiej grupie. Może dotyczyć na przykład śmiertelności, wystąpienia powikłania, nawrotu choroby lub uzyskania określonej odpowiedzi na leczenie.

RR jest szczególnie łatwe do interpretacji w badaniach kohortowych i randomizowanych, w których znamy liczbę pacjentów narażonych i nienarażonych oraz liczbę zdarzeń w każdej grupie. Warto jednak pamiętać, że RR nie jest tym samym co redukcja ryzyka wyrażona w punktach procentowych.

Załóżmy tabelę:

ZdarzenieBrak zdarzenia
Grupa badanaab
Grupa kontrolnacd

Ryzyko w grupie badanej:

p₁ = a / (a + b)

Ryzyko w grupie kontrolnej:

p₀ = c / (c + d)

Ryzyko względne:

RR = p₁ / p₀

czyli:

RR = [a / (a + b)] / [c / (c + d)]

RR równe 1 oznacza brak różnicy ryzyka.

RR < 1

oznacza mniejsze ryzyko w grupie badanej, natomiast:

RR > 1

oznacza większe ryzyko.

W metaanalizie obliczenia wykonuje się zwykle na skali logarytmicznej:

ln(RR) = ln[RR]

Błąd standardowy można obliczyć jako:

SE{ln(RR)} = √[1/a − 1/(a+b) + 1/c − 1/(c+d)]

95-procentowy przedział ufności na skali logarytmicznej:

ln(RR) ± 1,96 × SE{ln(RR)}

następnie wartości przekształca się funkcją wykładniczą.

8. Iloraz szans – OR

Iloraz szans często pojawia się w artykułach medycznych, zwłaszcza w analizach regresji logistycznej i badaniach kliniczno-kontrolnych. Dla studenta medycyny ważne jest rozróżnienie pojęcia „ryzyko” od „szansy”. Szansa jest stosunkiem prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia do prawdopodobieństwa jego niewystąpienia.

OR bywa interpretowane podobnie do RR, lecz taka interpretacja jest bezpieczna głównie wtedy, gdy zdarzenie jest rzadkie. Przy częstych zdarzeniach OR może sprawiać wrażenie silniejszego efektu niż rzeczywiście obserwujemy w kategoriach ryzyka klinicznego.

Iloraz szans można obliczyć jako:

OR = (a × d) / (b × c)

W metaanalizie stosuje się:

ln(OR)

Błąd standardowy wynosi:

SE{ln(OR)} = √(1/a + 1/b + 1/c + 1/d)

Należy pamiętać, że OR nie jest tym samym co RR.

Przy rzadkich zdarzeniach wartości mogą być podobne, ale przy częstych zdarzeniach OR może być znacznie bardziej oddalone od 1 niż RR.

9. Różnica ryzyka – RD

Ryzyko względne informuje, jak zmienia się ryzyko proporcjonalnie, ale lekarza często interesuje jeszcze inne pytanie: o ile punktów procentowych rzeczywiście zmieniło się ryzyko? Właśnie na to odpowiada różnica ryzyka.

Miara ta ma dużą wartość kliniczną, ponieważ pokazuje bezwzględną korzyść lub szkodę. Lek zmniejszający ryzyko z 2% do 1% i lek zmniejszający ryzyko z 40% do 20% mają takie samo RR = 0,5, ale ich znaczenie kliniczne jest zupełnie inne.

Różnica ryzyka pokazuje zmianę bezwzględną:

RD = p₁ − p₀

Jeżeli:

p₁ = 0,08

i:

p₀ = 0,12

to:

RD = 0,08 − 0,12 = −0,04

Oznacza to spadek ryzyka o 4 punkty procentowe.

Miara bezwzględna jest często bardzo istotna klinicznie, ponieważ pozwala również wyprowadzić NNT lub NNH.

10. Różnica średnich – MD

W wielu badaniach klinicznych wynik nie ma charakteru „zdarzenie lub brak zdarzenia”, lecz jest wartością liczbową. Może to być ciśnienie tętnicze, czas hospitalizacji, stężenie biomarkera, wynik testu wysiłkowego czy liczba punktów w skali.

Jeżeli wszystkie badania mierzą tę samą zmienną w tej samej jednostce, najprościej porównać średnie. Wtedy efekt ma bezpośrednią interpretację kliniczną, np. „leczenie zmniejszyło średnie ciśnienie skurczowe o 8 mmHg”.

Jeżeli wszystkie badania mierzą wynik w tej samej jednostce, można wykorzystać zwykłą różnicę średnich:

MD = x̄₁ − x̄₀

Przykładowo wszystkie badania mogą oceniać stężenie hemoglobiny w g/dl.

W takim przypadku zachowanie naturalnej jednostki jest zwykle łatwiejsze do interpretacji niż zastosowanie efektu standaryzowanego.

11. Standaryzowana różnica średnich

Czasami różne badania mierzą to samo zjawisko, ale używają innych narzędzi. Przykładem może być nasilenie depresji oceniane w różnych skalach albo sprawność funkcjonalna mierzona odmiennymi kwestionariuszami.

Wtedy zwykła różnica średnich nie ma sensu, ponieważ „5 punktów” w jednej skali nie odpowiada „5 punktom” w drugiej. Rozwiązaniem jest przeliczenie efektu na wspólną jednostkę opartą na odchyleniu standardowym.

Można wtedy zastosować standaryzowaną różnicę średnich.

Najpierw oblicza się połączone odchylenie standardowe:

s_pooled = √{[(n₁−1)s₁² + (n₀−1)s₀²] / (n₁+n₀−2)}

Następnie:

d = (x̄₁ − x̄₀) / s_pooled

Cohen’s d może być obciążone przy małych próbach. Stosuje się więc korektę Hedgesa.

W przybliżeniu:

J = 1 − 3 / [4(n₁+n₀) − 9]

a następnie:

g = J × d

MedCalc w metaanalizie wyników ciągłych wykorzystuje Hedges g jako standaryzowaną miarę różnicy między grupami.

12. Jak powstaje łączny efekt?

Metaanaliza nie polega na prostym policzeniu średniej z wyników kilku badań. Gdyby dwa badania liczyły po 30 osób, a trzecie 10 000 pacjentów, nie byłoby rozsądne nadanie im identycznego znaczenia.

Dlatego każde badanie otrzymuje określoną wagę. W uproszczeniu większą wagę mają badania dostarczające bardziej precyzyjnego oszacowania efektu, czyli zwykle badania o większej liczebności i mniejszym błędzie standardowym.

Najprostsza intuicja mówi, że nie wszystkie badania powinny mieć takie samo znaczenie.

Badanie obejmujące 2000 pacjentów zwykle dostarcza bardziej precyzyjnego oszacowania niż badanie obejmujące 25 osób.

Dlatego w klasycznej metodzie odwrotności wariancji:

wᵢ = 1 / vᵢ

gdzie:

  • wᵢ – waga badania;
  • vᵢ – wariancja oszacowania efektu.

Ponieważ:

vᵢ = SEᵢ²

można również zapisać:

wᵢ = 1 / SEᵢ²

Efekt łączny w modelu efektu wspólnego można zapisać:

θ̂ = Σ(wᵢθᵢ) / Σwᵢ

gdzie:

  • θᵢ – efekt w badaniu i;
  • wᵢ – jego waga;
  • θ̂ – efekt łączny.

Błąd standardowy efektu łącznego:

SE(θ̂) = √[1 / Σwᵢ]

95-procentowy przedział ufności:

θ̂ ± 1,96 × SE(θ̂)

Właśnie dlatego duże i precyzyjne badania mają na wykresie forest plot zwykle większy udział w wyniku końcowym.

13. Model efektu wspólnego i model efektów losowych

Jednym z najważniejszych wyborów w metaanalizie jest decyzja, jak rozumiemy różnice pomiędzy badaniami. Czy zakładamy, że wszystkie badania próbują oszacować dokładnie ten sam efekt, czy raczej że rzeczywisty efekt może różnić się między populacjami i warunkami klinicznymi?

W medycynie druga sytuacja jest bardzo częsta. Badania mogą być prowadzone w różnych krajach, grupach wiekowych, systemach ochrony zdrowia i przy różnym nasileniu choroby. Model statystyczny powinien uwzględniać tę rzeczywistość.

Model efektu wspólnego

Zakłada, że wszystkie badania szacują ten sam efekt populacyjny, a obserwowane różnice wynikają głównie z błędu losowego.

Waga wynosi:

wᵢ = 1 / vᵢ

Model efektów losowych

Zakłada, że rzeczywisty efekt może różnić się pomiędzy badaniami.

Do wariancji wewnątrz badania dodawana jest wariancja między badaniami:

wᵢ* = 1 / (vᵢ + τ²)

gdzie:

τ²

oznacza wariancję rzeczywistych efektów pomiędzy badaniami.

Nie należy wybierać modelu random-effects wyłącznie dlatego, że test heterogeniczności jest istotny, ani modelu fixed-effect wyłącznie dlatego, że p > 0,05.

Model powinien odpowiadać pytaniu badawczemu i założeniom dotyczącym mechanizmu generowania efektów.

W badaniach klinicznych obejmujących różne ośrodki, populacje i sposoby realizacji interwencji założenie jednego identycznego efektu bywa trudne do uzasadnienia.

14. Heterogeniczność

Jeżeli pięć badań analizuje tę samą terapię, ich wyniki rzadko są identyczne. Jedno może wykazać dużą korzyść, inne umiarkowaną, a jeszcze inne brak efektu. Takie różnice określamy mianem heterogeniczności.

Nie każda heterogeniczność jest problemem. Ważne jest raczej ustalenie, czy różnice pomiędzy badaniami są na tyle duże, że utrudniają sensowne przedstawienie jednego wspólnego wyniku.

Może ona być:

  • kliniczna;
  • metodologiczna;
  • statystyczna.

Statystyczna heterogeniczność nie powinna być analizowana w oderwaniu od pierwszych dwóch.

Statystyka Q Cochrana

Można ją zapisać:

Q = Σwᵢ(θᵢ − θ̂)²

Duża wartość Q wskazuje, że zróżnicowanie efektów jest większe, niż można oczekiwać wyłącznie na podstawie błędu próbkowania.

Test Q ma jednak ograniczenia. Przy małej liczbie badań ma niewielką moc, natomiast przy bardzo dużej liczbie badań może wykrywać niewielką heterogeniczność bez większego znaczenia praktycznego.

I²

Popularną miarą jest:

I² = max[0, (Q − df) / Q] × 100%

gdzie:

df = k − 1

a k oznacza liczbę badań.

I² opisuje w uproszczeniu, jaka część obserwowanej zmienności efektów jest związana z heterogenicznością, a nie z błędem próbkowania (Higgins i in., 2003).

Nie należy jednak interpretować progów I² automatycznie.

I² = 70%

nie oznacza, że „70% badań jest heterogenicznych”.

15. Tau²

I² jest popularne, ale nie opisuje bezpośrednio wielkości różnic pomiędzy prawdziwymi efektami. Do tego służy parametr τ².

Można go rozumieć jako miarę tego, jak bardzo rzeczywiste efekty terapii różnią się pomiędzy badaniami. Im większe τ², tym większe zróżnicowanie efektów po uwzględnieniu przypadkowego błędu poszczególnych badań.

W modelu efektów losowych bardzo ważny jest parametr:

τ²

Opisuje on wariancję prawdziwych efektów pomiędzy badaniami.

Klasyczny estymator DerSimoniana-Lairda można przedstawić schematycznie jako:

τ²_DL = max{0, [Q − (k−1)] / C}

gdzie:

C = Σwᵢ − [Σ(wᵢ²) / Σwᵢ]

Metoda DerSimoniana-Lairda ma ogromne znaczenie historyczne i nadal jest szeroko wykorzystywana (DerSimonian i Laird, 1986), ale współczesne oprogramowanie umożliwia również inne estymatory.

W IBM SPSS w modelu random-effects dostępne są między innymi:

  • REML;
  • ML;
  • Hedges;
  • Hunter-Schmidt;
  • DerSimonian-Laird;
  • Sidik-Jonkman.

Rozsądnym rozwiązaniem w wielu zastosowaniach jest wykorzystanie REML jako analizy głównej oraz sprawdzenie stabilności wyniku w analizach wrażliwości.

16. Przedział predykcji

Student zwykle spotyka się najpierw z przedziałem ufności. W metaanalizie warto jednak znać także przedział predykcji, ponieważ odpowiada on na bardziej praktyczne pytanie kliniczne.

Jeżeli metaanaliza mówi, że średni efekt terapii jest korzystny, nadal możemy zapytać: czy w kolejnym szpitalu lub populacji efekt również prawdopodobnie będzie korzystny? Właśnie do tego służy przedział predykcji.

W modelu efektów losowych sam 95-procentowy przedział ufności dla efektu łącznego nie opisuje całej sytuacji.

Przedział ufności odpowiada przede wszystkim na pytanie:

„Jak precyzyjnie oszacowaliśmy średni efekt?”

Przedział predykcji odpowiada na inne pytanie:

„Jakiego zakresu efektów można spodziewać się w kolejnym podobnym badaniu?”

Możliwa jest więc sytuacja:

efekt łączny istotny statystycznie

ale:

przedział predykcji obejmuje brak efektu

Ma to duże znaczenie przy silnej heterogeniczności.

17. Przykład metaanalizy wyniku dychotomicznego

Najłatwiej zrozumieć metaanalizę na prostym przykładzie klinicznym. Wyobraźmy sobie, że kilka badań porównuje interwencję z leczeniem standardowym i każde podaje liczbę pacjentów, u których wystąpiło powikłanie.

Najpierw możemy policzyć RR dla każdego badania osobno. Dopiero później wyniki poszczególnych badań zostaną połączone z uwzględnieniem ich precyzji.

Załóżmy pięć badań oceniających występowanie określonego powikłania.

BadanieZdarzenia – interwencjaN – interwencjaZdarzenia – kontrolaN – kontrola
A1812030118
B9801478
C2519034187
D6551360
E3124045236

Dla badania A:

p₁ = 18 / 120 = 0,150

p₀ = 30 / 118 = 0,254

stąd:

RR = 0,150 / 0,254 ≈ 0,59

Interpretacja:

w tym jednym badaniu ryzyko zdarzenia w grupie interwencyjnej wynosiło około 59% ryzyka w grupie kontrolnej.

Nie oznacza to jeszcze, że RR = 0,59 jest wspólnym wynikiem wszystkich badań.

18. Metaanaliza RR w IBM SPSS Statistics

Obliczenia ręczne są przydatne do zrozumienia mechanizmu metaanalizy, ale w praktycznej pracy naukowej stosuje się oprogramowanie statystyczne. IBM SPSS Statistics posiada obecnie osobne procedury do metaanalizy.

Najważniejsze jest prawidłowe przygotowanie danych. Jeden wiersz powinien zwykle reprezentować jedno niezależne badanie, a w kolumnach zapisujemy liczebności i liczbę zdarzeń.

W IBM SPSS Statistics współczesne wersje programu posiadają dedykowane procedury metaanalizy.

Dla danych binarnych można zastosować polecenie:

META BINARY

Załóżmy zmienne:

  • study – nazwa badania;
  • event_t – liczba zdarzeń w grupie badanej;
  • n_t – liczebność grupy badanej;
  • event_c – liczba zdarzeń w grupie kontrolnej;
  • n_c – liczebność kontroli.

Najpierw należy obliczyć liczbę osób bez zdarzenia:

COMPUTE noevent_t = n_t - event_t.
COMPUTE noevent_c = n_c - event_c.
EXECUTE.

Następnie można wykonać metaanalizę RR:

META BINARY
 /DATA TREATMENT=SUCCESS(event_t) FAILURE(noevent_t)
       CONTROL=SUCCESS(event_c) FAILURE(noevent_c)
       ESTYPE=LOGRR
       STUDY=study
 /CRITERIA CILEVEL=95 ZEROCOUNTS=ONLY ADD=0.5
 /INFERENCE MODEL=RANDOM ESTIMATE=REML ADJUSTSE=NONE
 /PRINT HETEROGENEITY INDIVIDUAL PREDICTION EFORM(TRUE)
 /FORESTPLOT DISPLAY=ES CI WEIGHT
       EFORM=TRUE
       REFLINES=OVERALL NULL
       ANNOTATIONS=HETEROGENEITY TEST
 /FUNNELPLOT.

Jeżeli interesuje nas OR, wystarczy zmienić:

ESTYPE=LOGOR

Natomiast dla różnicy ryzyka:

ESTYPE=RD

SPSS pozwala więc pracować bezpośrednio na liczebnościach z tabeli 2 × 2.

19. Ta sama analiza w MedCalc

MedCalc jest wygodny dla osób, które nie chcą od razu korzystać ze składni poleceń. Analizę można przeprowadzić przez interfejs graficzny, pod warunkiem prawidłowego przygotowania arkusza danych.

Z punktu widzenia studenta warto wykonać tę samą analizę w SPSS i MedCalc. Pozwala to zobaczyć, że różne programy mogą podawać nieco inne wyniki nie dlatego, że któryś „źle liczy”, ale dlatego, że zastosowano różne estymatory lub założenia.

W MedCalc dla RR przygotowujemy kolumny:

Study

Treated_positive

Treated_Total

Controls_positive

Controls_total

Następnie:

Statistics → Meta-analysis → Relative risk

Wskazujemy:

  • Studies – nazwa badania;
  • Intervention groups – liczebność i liczba zdarzeń;
  • Control groups – liczebność i liczba zdarzeń.

W wynikach należy ocenić:

  1. RR każdego badania;
  2. 95% CI;
  3. efekt łączny;
  4. model fixed effects;
  5. model random effects;
  6. Q;
  7. I²;
  8. forest plot;
  9. funnel plot;
  10. testy dotyczące asymetrii.

MedCalc dla RR i OR wykorzystuje w modelu efektu stałego podejście Mantela-Haenszela, a w prezentowanym modelu efektów losowych uwzględnia heterogeniczność według podejścia DerSimoniana-Lairda.

Z tego powodu wynik modelu random-effects z MedCalc nie musi być identyczny z wynikiem SPSS obliczonym z wykorzystaniem REML.

Nie jest to automatycznie błąd któregoś programu. Programy mogą stosować różne estymatory τ².

20. Metaanaliza wyniku ciągłego w SPSS

Nie wszystkie badania raportują liczbę zdarzeń. Często porównujemy średnie wartości, np. długość hospitalizacji, ciśnienie tętnicze czy wynik w skali klinicznej.

W takim przypadku dla każdego badania potrzebujemy przede wszystkim liczebności, średniej i odchylenia standardowego w obu grupach. Dopiero na tej podstawie program wylicza różnicę średnich lub efekt standaryzowany.

Załóżmy zmienne:

  • n_t – liczebność grupy badanej;
  • mean_t – średnia;
  • sd_t – odchylenie standardowe;
  • n_c – liczebność grupy kontrolnej;
  • mean_c;
  • sd_c.

Dla Hedges g można zastosować:

META CONTINUOUS
 /DATA TREATMENT=N(n_t) MEAN(mean_t) STD(sd_t)
       CONTROL=N(n_c) MEAN(mean_c) STD(sd_c)
       ESTYPE=HEDGES_G
       STUDY=study
 /CRITERIA CILEVEL=95
 /INFERENCE MODEL=RANDOM
       ESTIMATE=REML
       ADJUSTSE=KNAPP_HARTUNG
 /PRINT HETEROGENEITY INDIVIDUAL PREDICTION
 /FORESTPLOT DISPLAY=ES CI WEIGHT
       REFLINES=OVERALL NULL
       ANNOTATIONS=HETEROGENEITY TEST
 /FUNNELPLOT.

Jeżeli wszystkie badania wykorzystują tę samą jednostkę i interesuje nas zwykła różnica średnich, można zastosować:

ESTYPE=MEAN_DIFF

Nie należy automatycznie przeliczać wszystkiego na SMD. Jeśli wynik w naturalnej jednostce ma znaczenie kliniczne, MD może być znacznie łatwiejsze do interpretacji.

21. Wyniki ciągłe w MedCalc

W MedCalc analiza danych ciągłych jest stosunkowo prosta, ale również wymaga spójnego przygotowania danych. Każde badanie powinno zawierać liczebność, średnią i SD dla obu porównywanych grup.

Najważniejsza decyzja dotyczy tego, czy wszystkie badania używają tej samej skali. Jeżeli tak, warto zachować naturalne jednostki. Jeżeli nie, potrzebna może być standaryzacja efektu.

Dane przygotowuje się w postaci:

StudyTreated_NTreated_MeanTreated_SDControls_NControls_MeanControls_SD

Następnie:

Statistics → Meta-analysis → Continuous measure

W programie wskazuje się:

  • nazwę badania;
  • liczebność grupy badanej;
  • średnią grupy badanej;
  • SD grupy badanej;
  • liczebność kontroli;
  • średnią kontroli;
  • SD kontroli.

MedCalc wylicza standaryzowaną różnicę średnich opartą na Hedges g oraz wyniki modeli fixed i random effects.

22. Co zrobić, gdy publikacja podaje HR i przedział ufności?

W badaniach dotyczących przeżycia często nie znajdziemy prostych danych typu „liczba zgonów w grupie A i B”. Autorzy podają natomiast hazard ratio oraz jego przedział ufności.

Takie dane nadal można włączyć do metaanalizy. Trzeba jednak przekształcić HR do postaci, którą można połączyć metodą odwrotności wariancji.

Częstym problemem jest sytuacja, w której publikacja nie podaje surowych danych, ale prezentuje na przykład:

HR = 0,72

95% CI: 0,58–0,89

Najpierw przechodzimy na skalę logarytmiczną:

ln(HR) = ln(0,72)

Błąd standardowy można wyprowadzić z 95-procentowego CI:

SE{ln(HR)} = [ln(górny CI) − ln(dolny CI)] / (2 × 1,96)

czyli:

SE{ln(HR)} = [ln(0,89) − ln(0,58)] / 3,92

W metaanalizie łączymy następnie:

ln(HR)

oraz:

SE{ln(HR)}

Po zakończeniu analizy wynik przekształcamy:

HR = exp[łączny ln(HR)]

23. Generic inverse variance w MedCalc

Metoda generic inverse variance jest bardzo użyteczna wtedy, gdy publikacja podaje już gotową miarę efektu i jej precyzję. Nie musimy wtedy znać wszystkich danych surowych.

Może to dotyczyć HR, skorygowanych OR, współczynników regresji czy innych efektów, dla których można wyznaczyć błąd standardowy.

Dla takich danych szczególnie użyteczna jest metoda:

Statistics → Meta-analysis → Generic inverse variance method

W arkuszu można przygotować:

StudylogHRSE_logHR
A……
B……
C……

Następnie:

  • Studies → Study;
  • Estimate → logHR;
  • Standard error → SE_logHR;
  • zaznaczyć, że dane wprowadzono jako logarytmy naturalne.

Metoda inverse variance nadaje każdemu badaniu wagę zależną od odwrotności wariancji:

wᵢ = 1 / SEᵢ²

Jest to bardzo przydatny sposób łączenia HR, skorygowanych OR lub innych miar, dla których dysponujemy oszacowaniem i jego błędem standardowym.

24. Jak uzyskać SE z przedziału ufności?

W artykułach naukowych często nie znajdziemy bezpośrednio błędu standardowego. Zwykle podawany jest jednak 95-procentowy przedział ufności.

Ponieważ przedział ufności powstaje na podstawie oszacowania i jego błędu standardowego, można wykonać działanie odwrotne i oszacować SE na podstawie granic przedziału.

Dla miary znajdującej się już na skali liniowej:

95% CI = θ ± 1,96 × SE

dlatego:

SE ≈ (górna granica − dolna granica) / 3,92

Dla OR, RR i HR należy najpierw użyć logarytmów:

SE{ln(OR)} = [ln(CI_upper) − ln(CI_lower)] / 3,92

analogicznie:

SE{ln(RR)} = [ln(CI_upper) − ln(CI_lower)] / 3,92

i:

SE{ln(HR)} = [ln(CI_upper) − ln(CI_lower)] / 3,92

Jest to jedno z najczęściej wykorzystywanych przekształceń podczas przygotowywania danych do metaanalizy.

25. Analiza podgrup

Jeżeli wyniki badań są zróżnicowane, naturalnym pytaniem jest: dlaczego? Jedną z możliwości jest sprawdzenie, czy efekt różni się między określonymi typami badań lub pacjentów.

Możemy więc oddzielnie analizować dzieci i dorosłych, badania europejskie i azjatyckie albo pacjentów leczonych różnymi dawkami leku. Trzeba jednak pamiętać, że każda dodatkowa analiza zwiększa ryzyko przypadkowego znalezienia „istotnej” różnicy.

Jeżeli badania istotnie różnią się pod względem klinicznym, można zaplanować analizę podgrup.

Przykładowo:

  • badania europejskie i pozaeuropejskie;
  • dzieci i dorośli;
  • RCT i badania obserwacyjne;
  • różne dawki leku;
  • różne sposoby wykonania interwencji.

Nie wystarczy jednak stwierdzić:

„efekt był istotny w jednej podgrupie, a nieistotny w drugiej”.

To nie dowodzi różnicy pomiędzy podgrupami.

Należy ocenić bezpośrednio różnicę efektów pomiędzy podgrupami.

Analizy podgrup powinny być w miarę możliwości zaplanowane przed analizą danych.

26. Metaregresja

Metaregresję można traktować jako rozszerzenie analizy podgrup. Zamiast dzielić badania na dwie lub trzy kategorie, możemy sprawdzić, czy efekt zmienia się wraz z wartością jakiejś zmiennej.

Przykładowo możemy zapytać, czy skuteczność leczenia maleje wraz ze wzrostem średniego wieku pacjentów albo czy efekt zmienia się wraz z dawką.

Metaregresja pozwala ocenić, czy wielkość efektu zmienia się w zależności od cechy badania.

Można zapisać model:

θᵢ = β₀ + β₁Xᵢ + uᵢ + εᵢ

gdzie:

  • θᵢ – efekt w badaniu;
  • Xᵢ – cecha badania;
  • β₁ – zmiana efektu związana z moderatorem;
  • uᵢ – zmienność między badaniami;
  • εᵢ – błąd estymacji.

Przykładowymi moderatorami mogą być:

  • średni wiek;
  • rok publikacji;
  • dawka;
  • długość obserwacji;
  • udział kobiet;
  • region geograficzny.

Metaregresja nie powinna być traktowana jak analiza danych indywidualnych pacjentów. Jednostką obserwacji jest badanie, a nie pacjent.

Przy niewielkiej liczbie badań wyniki są bardzo niestabilne.

SPSS Syntax

Jeżeli:

  • effect – wielkość efektu;
  • se_effect – jej błąd standardowy;
  • mean_age – średni wiek w badaniu,

można zastosować:

META REGRESSION effect WITH mean_age
 /DATA SE=se_effect
 /CRITERIA CILEVEL=95
 /INFERENCE MODEL=RANDOM
       INTERCEPT=INCLUDE
       ESTIMATE=REML
       ADJUSTSE=KNAPP_HARTUNG
 /PRINT COEFF_TEST PARAMETER.

Istotny współczynnik β₁ wskazuje na zależność efektu od moderatora, ale nie dowodzi związku przyczynowego.

27. Analiza wrażliwości

Każda metaanaliza zawiera szereg decyzji analitycznych. Badacz wybiera model, sposób traktowania braków danych, metody estymacji czy kryteria jakości.

Analiza wrażliwości sprawdza, czy wynik pozostaje podobny po zmianie tych decyzji. Jeśli wniosek zmienia się całkowicie po usunięciu jednego badania, należy interpretować go ostrożnie.

Wynik metaanalizy nie powinien zależeć od jednej arbitralnej decyzji.

Dlatego warto sprawdzić między innymi:

  • wynik po wyłączeniu badań wysokiego ryzyka bias;
  • wynik po wyłączeniu pojedynczych badań;
  • model fixed vs random;
  • różne estymatory τ²;
  • wpływ badań o skrajnie dużej wadze;
  • wpływ sposobu przeliczania brakujących danych.

Popularnym rozwiązaniem jest analiza:

leave-one-out

Polega ona na wielokrotnym powtarzaniu metaanalizy, każdorazowo po usunięciu jednego badania.

Jeżeli po usunięciu jednego niewielkiego badania wniosek zmienia się z jednoznacznej korzyści na brak efektu, należy to omówić.

28. Forest plot

Forest plot jest jednym z najbardziej charakterystycznych wykresów w medycynie opartej na faktach. Umożliwia szybkie zobaczenie, czy poszczególne badania dają podobne wyniki, jak szerokie są ich przedziały ufności oraz jaki jest efekt wspólny.

Każda linia pozioma odpowiada zwykle jednemu badaniu. Punkt lub kwadrat pokazuje wielkość efektu, a szerokość linii – zakres niepewności.

Forest plot pokazuje:

  • efekt w każdym badaniu;
  • przedział ufności;
  • względną wagę;
  • efekt łączny.

Dla OR, RR i HR linia braku efektu znajduje się przy:

1

Dla różnicy średnich, SMD oraz różnicy ryzyka:

0

Jeżeli 95% CI pojedynczego badania dla RR obejmuje 1, wynik tego badania nie jest istotny statystycznie na poziomie 0,05.

Nie oznacza to jednak, że badanie należy usunąć z metaanalizy.

29. Funnel plot i bias publikacyjny

W literaturze naukowej istnieje ryzyko, że badania z „ciekawymi” lub istotnymi statystycznie wynikami są publikowane częściej niż badania, które nie wykazały efektu. Może to prowadzić do zawyżenia efektu w metaanalizie.

Funnel plot jest jednym ze sposobów sprawdzania, czy wyniki małych i dużych badań układają się symetrycznie. Należy jednak pamiętać, że asymetria nie musi oznaczać bias publikacyjnego.

Funnel plot przedstawia zależność pomiędzy wielkością efektu a jego precyzją.

Przy braku istotnych zaburzeń rozkład powinien być w przybliżeniu symetryczny.

Asymetria może jednak wynikać nie tylko z bias publikacyjnego.

Możliwe przyczyny to również:

  • heterogeniczność;
  • różnice metodologiczne;
  • małe badania o specyficznej populacji;
  • selektywne raportowanie;
  • przypadek.

Dlatego funnel plot nie jest samodzielnym testem potwierdzającym publication bias.

Jedną z metod ilościowych jest test Eggera (Egger i in., 1997).

Testy tego typu mają ograniczoną przydatność przy niewielkiej liczbie badań. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy metaanaliza obejmuje mniej niż około 10 badań.

30. Ocena jakości i ryzyka błędu systematycznego

Duża liczba badań nie gwarantuje prawidłowego wyniku. Jeśli wszystkie badania mają podobny błąd metodologiczny, metaanaliza może jedynie bardzo precyzyjnie połączyć błędne oszacowania.

Dlatego ocena ryzyka bias jest równie ważna jak samo obliczenie efektu. Należy zastanowić się, czy randomizacja była prawidłowa, czy obserwatorzy znali przydział, czy utrata pacjentów z obserwacji mogła zniekształcić wynik i czy raportowano wszystkie zaplanowane punkty końcowe.

Metaanaliza nie poprawia automatycznie jakości badań źródłowych.

Jeżeli pięć badań jest obciążonych podobnym błędem systematycznym, ich połączenie może dać bardzo precyzyjny, ale nadal błędny wynik.

Dlatego oddzielnie należy ocenić ryzyko bias.

Narzędzie powinno odpowiadać rodzajowi badania.

W badaniach randomizowanych można wykorzystać między innymi RoB 2, a w badaniach nierandomizowanych odpowiednie narzędzia przeznaczone dla danego projektu.

Ważne jest, aby nie zastępować oceny jakości prostym „wynikiem punktowym”, jeśli dane narzędzie zostało zaprojektowane do oceny poszczególnych domen ryzyka bias.

31. Metaanaliza badań obserwacyjnych

Badania obserwacyjne odgrywają bardzo ważną rolę w medycynie, zwłaszcza gdy randomizacja nie jest możliwa lub etyczna. Mają jednak większe ryzyko zakłócenia wyników przez czynniki współistniejące.

Przykładowo pacjenci otrzymujący określony lek mogą być starsi, ciężej chorzy lub częściej hospitalizowani. Dlatego autorzy takich badań często prezentują skorygowane OR lub HR zamiast wyników surowych.

Łączenie badań obserwacyjnych wymaga szczególnej ostrożności.

W jednym badaniu może być raportowane:

OR surowe

a w innym:

OR skorygowane

Model skorygowany może obejmować:

  • wiek;
  • płeć;
  • choroby współistniejące;
  • palenie;
  • BMI.

W innym badaniu zestaw zmiennych może być zupełnie inny.

Matematycznie można połączyć skorygowane OR metodą inverse variance, ale ich interpretacja wymaga oceny, czy rzeczywiście opisują wystarczająco podobny parametr.

32. Brak odchylenia standardowego

Odchylenie standardowe jest podstawową informacją o zróżnicowaniu wartości w próbie. Bez niego często nie można prawidłowo wyznaczyć precyzji różnicy średnich.

W praktyce autorzy publikacji nie zawsze podają SD. Mogą zamiast niego podawać błąd standardowy, przedział ufności, medianę albo rozstęp międzykwartylowy. Czasem możliwe jest przeliczenie tych danych, ale wymaga to zachowania ostrożności.

Częstym problemem w praktyce jest brak SD.

Publikacja może podawać:

średnia ± SE

Wtedy:

SD = SE × √n

Jeżeli dostępny jest 95% CI dla średniej, można wyprowadzić SE, a następnie SD.

Znacznie bardziej problematyczna jest sytuacja:

mediana + IQR

Nie należy automatycznie traktować mediany jako średniej ani dzielić IQR przez arbitralną wartość bez uzasadnienia.

Istnieją metody estymacji średniej i SD na podstawie mediany, kwartylów i zakresu, ale ich zastosowanie powinno być opisane w metodach i sprawdzone analizą wrażliwości.

33. Problem zerowych zdarzeń

W niektórych badaniach analizowane zdarzenie jest bardzo rzadkie. Może się zdarzyć, że w jednej z grup nie wystąpi ani jeden zgon, przypadek zakrzepicy czy inne powikłanie.

Taka sytuacja jest klinicznie prosta do zrozumienia, ale statystycznie może powodować problemy, ponieważ w niektórych wzorach pojawia się dzielenie przez zero.

W badaniach rzadkich zdarzeń można spotkać tabelę:

0 zdarzeń w jednej grupie

albo:

0 zdarzeń w obu grupach

W klasycznych wzorach dla OR lub RR pojawia się wtedy problem dzielenia przez zero.

Jednym z historycznych rozwiązań jest dodanie poprawki:

0,5

do komórek tabeli.

Nie należy jednak traktować continuity correction jako rozwiązania uniwersalnego.

W SPSS sposób postępowania ze zdarzeniami zerowymi można kontrolować w ustawieniach ZEROCOUNTS oraz ADD.

Przy bardzo rzadkich zdarzeniach wybór metody może istotnie wpływać na wynik.

34. Czy zawsze należy wykonywać metaanalizę?

Samo znalezienie kilku badań dotyczących podobnego problemu nie oznacza, że należy je matematycznie połączyć. Metaanaliza ma sens tylko wtedy, gdy badania są dostatecznie porównywalne.

Przykładowo nie należy bezrefleksyjnie łączyć badań oceniających inne interwencje, różne populacje lub zupełnie różne definicje punktu końcowego. Jeden wspólny wynik liczbowy mógłby wtedy wyglądać naukowo, ale nie mieć sensu klinicznego.

Nie.

Metaanaliza może być nieuzasadniona, gdy badania:

  • odpowiadają na różne pytania;
  • dotyczą nieporównywalnych populacji;
  • stosują bardzo różne definicje wyniku;
  • wykorzystują nieporównywalne interwencje;
  • mają fundamentalnie różne projekty;
  • nie pozwalają uzyskać wspólnej miary efektu.

Wysokie I² nie jest jedynym powodem rezygnacji z syntezy ilościowej.

Znacznie ważniejsze jest pytanie:

„Czy połączenie tych badań ma sens kliniczny i metodologiczny?”

35. Jak raportować wynik?

Czytelnik publikacji powinien otrzymać nie tylko informację, czy wynik był „istotny”, ale także jak duży był efekt, jak precyzyjnie został oszacowany i czy wyniki badań były spójne.

Dlatego dobry opis wyniku powinien obejmować miarę efektu, 95-procentowy przedział ufności, model analizy oraz informację o heterogeniczności. Samo podanie wartości p jest niewystarczające.

Samo stwierdzenie:

RR = 0,76; p < 0,05

jest niewystarczające.

Lepszy zapis:

„W modelu efektów losowych uzyskano łączne RR = 0,76 (95% CI 0,64–0,91). Heterogeniczność wynosiła I² = 58%. Wynik wskazuje na niższe ryzyko zdarzenia w grupie interwencyjnej, jednak umiarkowana heterogeniczność ogranicza możliwość traktowania efektu jako identycznego we wszystkich badanych populacjach.”

Jeżeli dostępny jest przedział predykcji, warto go również podać.

36. Istotność statystyczna a znaczenie naukowe

Jednym z najczęstszych błędów w interpretacji badań jest utożsamianie istotności statystycznej z ważnością kliniczną. Są to dwie różne kwestie.

Bardzo mała różnica może być statystycznie istotna w ogromnej próbie, choć nie będzie miała znaczenia dla pacjenta. Z drugiej strony brak istotności może wynikać z małej liczebności i szerokiego przedziału ufności, a nie z rzeczywistego braku efektu.

Metaanalizy obejmujące bardzo dużą liczbę uczestników mogą wykazać statystyczną istotność bardzo małego efektu.

Dlatego należy oceniać razem:

  • wielkość efektu;
  • 95% CI;
  • heterogeniczność;
  • przedział predykcji;
  • ryzyko bias;
  • jakość dowodów;
  • znaczenie kliniczne.

p < 0,05

nie oznacza automatycznie, że wynik jest klinicznie ważny.

Z drugiej strony:

p > 0,05

nie oznacza automatycznie braku efektu.

Kluczowa jest szerokość przedziału ufności i zakres efektów zgodnych z danymi.

37. Najczęstsze błędy w metaanalizach

  • Mylenie przeglądu systematycznego z metaanalizą.
  • Wyszukiwanie publikacji tylko w jednej bazie bez uzasadnienia.
  • Zmiana kryteriów kwalifikacji po obejrzeniu wyników.
  • Nieuwzględnienie duplikatów populacji.
  • Łączenie nieporównywalnych punktów końcowych.
  • Traktowanie OR jak RR.
  • Łączenie OR, RR i HR bez metodologicznego uzasadnienia.
  • Automatyczne stosowanie modelu random-effects wyłącznie dlatego, że I² jest wysokie.
  • Interpretowanie I² jako odsetka „błędnych badań”.
  • Pomijanie τ².
  • Niepodawanie przedziału predykcji przy modelu random-effects.
  • Wykonywanie licznych analiz podgrup po poznaniu wyników.
  • Nadinterpretowanie metaregresji.
  • Automatyczne stosowanie poprawki 0,5 przy zerowych zdarzeniach.
  • Traktowanie funnel plot jako dowodu bias publikacyjnego.
  • Nieuwzględnienie ryzyka błędu systematycznego badań źródłowych.
  • Opieranie wniosku wyłącznie na wartości p.

38. Co warto zapamiętać?

  • Przegląd systematyczny jest metodą systematycznego identyfikowania i oceny dowodów, natomiast metaanaliza jest metodą statystycznego łączenia ich wyników.
  • Nie każdy przegląd systematyczny powinien zawierać metaanalizę.
  • Podstawą jest wcześniej zdefiniowane pytanie badawcze i kryteria kwalifikacji.
  • Wyszukiwanie powinno być powtarzalne i odpowiednio szerokie.
  • Badania należy oceniać pod względem klinicznym, metodologicznym i statystycznym przed ich połączeniem.
  • Dla wyników dychotomicznych najczęściej wykorzystuje się RR, OR lub RD.
  • Dla wyników ciągłych stosuje się MD lub SMD.
  • OR, RR i HR nie są tym samym.
  • Precyzyjniejsze badania otrzymują większą wagę.
  • W modelu efektów losowych uwzględnia się wariancję między badaniami τ².
  • I² opisuje heterogeniczność, ale nie może być interpretowane mechanicznie.
  • Forest plot pokazuje zarówno wyniki pojedynczych badań, jak i efekt łączny.
  • Funnel plot może wskazywać asymetrię, ale nie dowodzi samodzielnie występowania publication bias.
  • Analiza wrażliwości jest ważnym elementem oceny stabilności wyniku.
  • SPSS pozwala obecnie wykonywać metaanalizy danych binarnych, ciągłych oraz metaregresję za pomocą dedykowanych procedur META.
  • MedCalc oferuje osobne moduły między innymi dla RR, OR, RD, wyników ciągłych oraz generic inverse variance.
  • Wynik metaanalizy nie może być bardziej wiarygodny niż dane i decyzje metodologiczne, na których został oparty.

Metaanaliza jest więc czymś więcej niż obliczeniem jednego wspólnego RR, OR czy różnicy średnich. Jest ostatnim etapem całego procesu metodologicznego rozpoczynającego się od pytania badawczego, poprzez protokół, wyszukiwanie, selekcję i ocenę jakości badań, a kończącego się dopiero na odpowiedzialnej interpretacji efektu łącznego.

Źródła i dalsza lektura

  1. Page, M. J.; McKenzie, J. E.; Bossuyt, P. M. i in. (2021). The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ, 372, n71. DOI: 10.1136/bmj.n71.
  2. Higgins, J. P. T.; Thomas, J.; Chandler, J.; Cumpston, M.; Li, T.; Page, M. J.; Welch, V. A. (red.). (2024). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 6.5. Cochrane.
  3. Higgins, J. P. T.; Thompson, S. G.; Deeks, J. J.; Altman, D. G. (2003). Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ, 327(7414), 557–560. DOI: 10.1136/bmj.327.7414.557.
  4. DerSimonian, R.; Laird, N. (1986). Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clinical Trials, 7(3), 177–188. DOI: 10.1016/0197-2456(86)90046-2.
  5. Egger, M.; Davey Smith, G.; Schneider, M.; Minder, C. (1997). Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ, 315(7109), 629–634. DOI: 10.1136/bmj.315.7109.629.
  6. Borenstein, M.; Hedges, L. V.; Higgins, J. P. T.; Rothstein, H. R. (2009). Introduction to Meta-Analysis. John Wiley & Sons.
  7. Hedges, L. V.; Olkin, I. (1985). Statistical Methods for Meta-Analysis. Academic Press.
  8. Mantel, N.; Haenszel, W. (1959). Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. Journal of the National Cancer Institute, 22(4), 719–748.
  9. IBM Corp. IBM SPSS Statistics – Meta Analysis procedures: META BINARY, META CONTINUOUS, META ES BINARY, META ES CONTINUOUS and META REGRESSION. IBM Documentation.
  10. MedCalc Software Ltd. Meta-analysis: introduction; relative risk; odds ratio; continuous measure; generic inverse variance method. MedCalc Statistical Software Manual.