145. Badanie randomizowane – dlaczego randomizacja jest tak ważna?

Randomizowane badanie eksperymentalne jest jednym z najważniejszych narzędzi służących do oceny skuteczności i bezpieczeństwa interwencji. Sama obecność dwóch grup nie wystarcza jednak, aby badanie było wiarygodne. Kluczowe znaczenie ma sposób przydzielania uczestników do warunków badania. Jeżeli przydział jest losowy i przeprowadzony poprawnie, różnice między grupami można w większym stopniu przypisać zastosowanej interwencji, a nie wcześniejszym różnicom między uczestnikami. W tej lekcji wyjaśnimy, czym jest randomizacja, jakie problemy rozwiązuje i dlaczego nie należy mylić jej z doborem losowym do próby ani z zaślepieniem.

Czym jest badanie randomizowane?

Badanie randomizowane to badanie eksperymentalne, w którym uczestnicy są przydzielani do co najmniej dwóch grup za pomocą mechanizmu losowego. Najczęściej jedna grupa otrzymuje badaną interwencję, a druga placebo, standardową opiekę, inną interwencję albo niekiedy brak interwencji. W literaturze medycznej często używa się określenia randomized controlled trial, czyli randomizowane badanie kontrolowane.

W typowym badaniu równoległym każdy uczestnik trafia do jednej grupy i pozostaje w niej przez cały okres obserwacji. Schemat można przedstawić następująco:

1. rekrutacja osób spełniających kryteria włączenia;
2. uzyskanie świadomej zgody;
3. losowy przydział do grupy;
4. zastosowanie zaplanowanej interwencji;
5. pomiar wcześniej określonych wyników;
6. porównanie wyników grup zgodnie z planem analizy.

Randomizacja nie oznacza, że badacz losowo wybiera osoby z całej populacji. Dotyczy przede wszystkim przydziału już zrekrutowanych uczestników do warunków eksperymentalnych. To ważne rozróżnienie. Losowy dobór próby zwiększa możliwość uogólniania wyników na populację, natomiast randomizacja wzmacnia wiarygodność porównania grup i wnioskowania o wpływie interwencji.

Najważniejszy cel: ograniczenie błędu selekcji

Wyobraźmy sobie badanie nowego programu rehabilitacji po udarze. Gdyby pacjentów bardziej sprawnych kierowano do nowego programu, a osoby z cięższym stanem do standardowej rehabilitacji, po zakończeniu badania grupa eksperymentalna mogłaby osiągnąć lepsze wyniki. Nie wiedzielibyśmy jednak, czy poprawa wynikała z programu, czy z początkowej sprawności pacjentów.

Takie zniekształcenie nazywamy błędem selekcji. Powstaje wtedy, gdy przydział do grup zależy od cech uczestnika, decyzji badacza, preferencji pacjenta albo przewidywanego rokowania. Randomizacja ma sprawić, że przydział nie będzie systematycznie powiązany z tymi cechami.

Dotyczy to zarówno zmiennych znanych, jak i nieznanych. Badacz może uwzględnić w projekcie wiek, płeć, nasilenie objawów czy choroby współistniejące. Nie zna jednak wszystkich cech, które mogą wpływać na wynik: biologicznych, psychologicznych, społecznych i środowiskowych. Losowy przydział jest sposobem ochrony także przed nierównowagą w zakresie takich niezmierzonych czynników (Altman i Bland, 1999).

Jak randomizacja pomaga w porównaniu grup?

W badaniu randomizowanym interesuje nas różnica między wynikami grup. W najprostszym przypadku, gdy wynik jest ilościowy, można ją zapisać jako:

Delta = średnia w grupie interwencji − średnia w grupie kontrolnej

Symbol Delta oznacza oszacowaną różnicę efektu, a średnie odnoszą się do wartości wyniku po zakończeniu obserwacji albo do zmiany względem wartości początkowej. Jeżeli badanie jest dobrze zaplanowane, randomizacja pozwala interpretować tę różnicę jako efekt przypisania do interwencji, przynajmniej w zakresie populacji, do której odnoszą się założenia badania.

Nie oznacza to, że grupy będą identyczne. Losowość nie gwarantuje idealnego wyrównania wieku, płci, wyjściowego poziomu objawów ani każdej innej cechy. W małych próbach przypadkowe różnice mogą być zauważalne. Randomizacja gwarantuje natomiast, że różnice te nie powinny wynikać z zaplanowanej preferencji w przydziale. Wraz ze wzrostem liczebności próby rośnie zwykle szansa, że grupy będą podobne pod względem wielu cech.

W praktyce nie należy testować każdej cechy wyjściowej wyłącznie za pomocą wartości p, aby rozstrzygać, czy randomizacja „zadziałała”. Tabele charakterystyk początkowych służą przede wszystkim do opisania próby i oceny klinicznej równowagi. Istotność statystyczna nie jest miarą jakości randomizacji, a brak istotnej różnicy nie dowodzi identyczności grup.

Randomizacja a wnioskowanie przyczynowe

W badaniach obserwacyjnych to uczestnik, lekarz, rodzina, pracodawca albo system opieki zdrowotnej często decyduje, kto zostanie poddany określonej ekspozycji. Osoby eksponowane i nieeksponowane mogą różnić się pod wieloma względami. Trudno wówczas oddzielić efekt ekspozycji od wpływu czynników zakłócających.

W badaniu randomizowanym badacz celowo przydziela interwencję, a mechanizm losowy ma ograniczyć systematyczne związki między przydziałem a rokowaniem. Dlatego randomizacja jest szczególnie cenna, gdy pytanie badawcze ma charakter przyczynowy: czy interwencja powoduje zmianę wyniku?

Trzeba jednak zachować precyzję. Randomizacja nie usuwa wszystkich zagrożeń dla wiarygodności. Nadal mogą wystąpić: utrata uczestników z obserwacji, nieprzestrzeganie zaleceń, zmiana interwencji, błędny pomiar wyniku, brak zaślepienia, mała liczebność próby lub ograniczona reprezentatywność uczestników. Z tego powodu randomizacja jest warunkiem bardzo ważnym, ale nie jedynym.

Randomizacja, ukrycie alokacji i zaślepienie

Ukrycie alokacji

Ukrycie alokacji oznacza, że osoba włączająca uczestnika do badania nie zna z wyprzedzeniem przyszłego przydziału. Jest to ochrona stosowana przed przydzieleniem uczestnika do grupy. Jeżeli rekruter może przewidzieć, że kolejna osoba trafi do grupy interwencji, może — świadomie lub nieświadomie — zmienić decyzję o włączeniu, opóźnić rekrutację albo inaczej ocenić spełnienie kryteriów.

Do metod ukrywania alokacji należą między innymi centralny system internetowy lub telefoniczny, niezależny system randomizacyjny oraz prawidłowo przygotowane, nieprzezroczyste i kolejno numerowane koperty. Sama informacja, że użyto „losowego przydziału”, jest niewystarczająca. Raport powinien wyjaśniać, kto generował sekwencję, kto przydzielał uczestników i w jaki sposób zabezpieczono ją przed przewidzeniem (Schulz, Altman i Moher, 2010; Vickers, 2006).

Zaślepienie

Zaślepienie dotyczy wiedzy o przydziale już po randomizacji. Uczestnik, personel, osoba oceniająca wynik albo analityk danych mogą nie wiedzieć, do której grupy należy dana osoba. Zaślepienie ogranicza między innymi różnice w zachowaniu, oczekiwaniach, sposobie udzielania opieki i ocenie wyników.

Randomizacja i zaślepienie pełnią więc różne funkcje. Randomizacja chroni głównie przed systematycznymi różnicami między grupami na początku badania. Zaślepienie ogranicza niektóre błędy pojawiające się podczas leczenia, pomiaru i interpretacji wyników. W badaniu psychoterapii lub edukacji zdrowotnej pełne zaślepienie uczestników może być niemożliwe, ale można zaślepić osobę oceniającą wynik albo analityka.

Podstawowe sposoby randomizacji

Randomizacja prosta

W randomizacji prostej każdy uczestnik ma określone prawdopodobieństwo trafienia do każdej grupy. Dla dwóch grup może to być prawdopodobieństwo 0,5 dla każdej z nich. Sekwencję generuje się za pomocą programu komputerowego, a nie na podstawie kolejności zgłoszeń, dnia tygodnia czy decyzji rekrutera.

Randomizacja prosta jest łatwa do zastosowania, lecz w małych badaniach może doprowadzić do nierównej liczebności grup albo przypadkowej nierównowagi ważnych cech prognostycznych.

Randomizacja blokowa

Randomizacja blokowa pomaga utrzymać zbliżoną liczebność grup w kolejnych etapach rekrutacji. W bloku o określonej długości ustala się różne możliwe kolejności przydziału, a następnie losuje jedną z nich. Jeżeli długość bloku jest stała i znana personelowi, sekwencja może stać się przewidywalna. Dlatego często stosuje się bloki o zmiennej długości, przy zachowaniu ukrycia alokacji.

Randomizacja stratyfikowana

Jeżeli jedna lub dwie cechy mają szczególnie duże znaczenie prognostyczne, randomizację można przeprowadzić oddzielnie w warstwach. Przykładowo osoby z łagodnym i ciężkim nasileniem depresji mogą być randomizowane w osobnych stratum, aby w obu grupach zachować podobny rozkład nasilenia początkowego.

Randomizacja klastrowa

W randomizacji klastrowej losuje się całe skupiska, na przykład poradnie, szkoły, oddziały szpitalne lub gminy, a nie pojedyncze osoby. Takie rozwiązanie jest użyteczne, gdy uczestnicy w obrębie jednej placówki mogliby wzajemnie przekazywać sobie interwencję. Wymaga jednak uwzględnienia podobieństwa osób w obrębie klastra. Analiza, która traktuje wszystkich uczestników jak całkowicie niezależnych, może zaniżyć błąd standardowy i zawyżyć precyzję wyniku.

Przykład 1: program zapobiegania upadkom u osób starszych

Załóżmy, że zespół chce ocenić, czy sześciotygodniowy program ćwiczeń równowagi zmniejsza liczbę upadków u osób po 70. roku życia. Do badania kwalifikuje się 240 osób z poradni geriatrycznych. Uczestników randomizuje się do programu ćwiczeń albo do standardowej edukacji dotyczącej bezpieczeństwa w domu.

Jeżeli randomizacja jest prawidłowa, każda osoba ma ustalone prawdopodobieństwo przydziału do obu grup. Badacze nie mogą wybrać programu dla osób sprawniejszych ani edukacji dla osób z większym ryzykiem. W analizie można porównać odsetek uczestników, którzy doświadczyli co najmniej jednego upadku, albo średnią liczbę upadków w okresie obserwacji.

Jeśli w grupie ćwiczeń odnotowano mniej upadków, wynik jest zgodny z hipotezą o korzystnym działaniu programu. Nie wolno jednak automatycznie uznać, że różnica jest ważna praktycznie. Trzeba ocenić jej wielkość, przedział ufności, obciążenie uczestników treningiem, bezpieczeństwo oraz to, czy efekt ma znaczenie dla pacjentów i personelu.

Przykład 2: randomizacja w badaniu psychologicznym

Badacz chce sprawdzić skuteczność krótkiego programu internetowego dla studentów z podwyższonym poziomem stresu. Uczestnicy są losowo przydzielani do programu albo do listy oczekujących. Pomiar obejmuje wynik kwestionariusza stresu po ośmiu tygodniach.

W tym projekcie uczestnicy prawdopodobnie wiedzą, czy otrzymują dostęp do programu. Pełne zaślepienie nie jest więc realistyczne. Można jednak zastosować zaślepioną ocenę danych: osoba analizująca plik otrzymuje grupy oznaczone neutralnymi kodami, a hipotezę i główny wynik ustala się przed analizą.

Warto też rozważyć, czy lista oczekujących jest właściwą grupą kontrolną. Jeśli korzystny wynik wynika częściowo z dodatkowej uwagi, oczekiwań albo kontaktu z badaczem, aktywna kontrola — na przykład neutralny program edukacyjny o podobnym czasie trwania — może być bardziej informatywna. Randomizacja nie rozwiązuje problemu złego wyboru komparatora.

Najczęstsze błędy

• Używanie kolejności zgłoszeń jako „losowania”. Pierwsze osoby nie muszą być porównywalne z późniejszymi.
• Przydział naprzemienny. Schemat: pierwsza osoba do grupy A, druga do B, trzecia do A, jest przewidywalny i nie stanowi prawidłowej randomizacji.
• Losowanie po rozpoczęciu interwencji. Przydział powinien nastąpić przed zastosowaniem porównywanych procedur.
• Brak ukrycia alokacji. Nawet poprawnie wygenerowana sekwencja może zostać podważona, jeżeli rekruter zna przyszłe przydziały.
• Mylenie randomizacji z reprezentatywnością. Losowy przydział nie gwarantuje, że próba odzwierciedla całą populację.
• Przekonanie, że randomizacja zapewnia równe grupy. W małych próbach przypadkowe różnice są możliwe i należy je oceniać merytorycznie.
• Usuwanie z analizy osób, które nie zastosowały się do przydziału. Analiza zgodna z zasadą intention-to-treat zachowuje uczestników w grupach, do których ich przydzielono, choć w konkretnym badaniu potrzebne mogą być także analizy dodatkowe.
• Raportowanie wyłącznie słowa „randomizowano”. Czytelnik powinien wiedzieć, jak wygenerowano sekwencję, kto ją wdrożył i jak zabezpieczono alokację. Takie informacje są wymagane przez standard CONSORT (Schulz, Altman i Moher, 2010).

Przykład praktyczny: ocena opisu w publikacji

W artykule zapisano: „Pacjentów podzielono losowo na dwie grupy. Grupa pierwsza otrzymała nowy opatrunek, a grupa druga standardowe leczenie”. Taki opis jest zbyt ogólny. Nie wiemy, czy użyto generatora liczb losowych, kto przygotował sekwencję, czy osoba rekrutująca znała przydział, czy randomizacja była blokowa lub stratyfikowana oraz czy ocenę rany przeprowadzał ktoś zaślepiony.

Lepszy opis mógłby wskazywać, że sekwencję wygenerował niezależny statystyk przy użyciu programu komputerowego, zastosowano permutowane bloki o zmiennej długości, a przydział odbywał się przez centralny system internetowy dopiero po zarejestrowaniu uczestnika. Taki raport nie tylko zwiększa przejrzystość, ale umożliwia ocenę ryzyka błędu systematycznego.

Przy czytaniu publikacji warto zadać cztery pytania:

1. Czy przydział był rzeczywiście losowy?
2. Czy kolejność przydziału była ukryta przed osobą rekrutującą?
3. Czy grupy były prowadzone i oceniane w porównywalny sposób?
4. Czy analizę wykonano zgodnie z wcześniej określonym planem?

Co warto zapamiętać?

• Randomizacja oznacza losowy przydział uczestników do grup badania, a nie losowy dobór próby z populacji.
• Jej podstawowym celem jest ograniczenie błędu selekcji i równoważenie znanych oraz nieznanych czynników prognostycznych.
• Randomizacja wspiera wnioskowanie przyczynowe, ale nie zastępuje zaślepienia, kompletnej obserwacji, prawidłowego pomiaru ani właściwej analizy.
• Ukrycie alokacji chroni przed przewidzeniem przydziału przed włączeniem uczestnika; zaślepienie dotyczy wiedzy o przydziale po randomizacji.
• Wartość badania zależy również od liczebności próby, jakości interwencji, wyboru grupy kontrolnej, zgodności z protokołem i znaczenia praktycznego efektu.
• Opis randomizacji powinien być szczegółowy i zgodny ze standardami CONSORT, aby czytelnik mógł ocenić wiarygodność badania.

W ramach szkolenia na statystyk.edu.pl randomizację warto łączyć z wcześniejszymi tematami dotyczącymi schematów obserwacyjnych. Najważniejsza różnica polega na tym, że w badaniu randomizowanym badacz kontroluje przydział interwencji za pomocą mechanizmu losowego, natomiast w badaniu obserwacyjnym przede wszystkim obserwuje istniejące różnice między osobami lub grupami.

Źródła i dalsza lektura

1. Douglas G. Altman; J. Martin Bland (1999). Treatment allocation in controlled trials: why randomise?. BMJ, 318(7192), 1209. DOI: 10.1136/bmj.318.7192.1209.
2. Bonnie Sibbald; Martin Roland (1998). Understanding controlled trials: Why are randomised controlled trials important?. BMJ, 316(7126), 201. DOI: 10.1136/bmj.316.7126.201.
3. Kenneth F. Schulz; Douglas G. Altman; David Moher; for the CONSORT Group (2010). CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 340, c332. DOI: 10.1136/bmj.c332.
4. Andrew J. Vickers (2006). How to randomize. Journal of the Society for Integrative Oncology, 4(4), 194-198. DOI: 10.2310/7200.2006.023.
5. K. P. Suresh (2011). An overview of randomization techniques: An unbiased assessment of outcome in clinical research. Journal of Human Reproductive Sciences, 4(2), 8-11. DOI: 10.4103/0974-1208.82352.
6. Kenneth F. Schulz; Douglas G. Altman; David Moher; for the CONSORT Group (2010). CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials: explanation and elaboration. BMJ, 340, c869. DOI: 10.1136/bmj.c869.