311. Przedział ufności dla ryzyka względnego

W tej lekcji, będącej częścią szkolenia metodologii badań i statystyki na statystyka.edu.pl, przechodzimy od samego oszacowania ryzyka względnego do oceny jego niepewności. Sam wynik RR, na przykład 1,80, nie mówi jeszcze, jak precyzyjnie oszacowano zależność. Dopiero przedział ufności pozwala ocenić, czy wynik jest zgodny zarówno z niewielkim efektem, jak i z efektem potencjalnie ważnym klinicznie.

Czym jest ryzyko względne?

Ryzyko względne (relative risk, risk ratio, RR) jest ilorazem dwóch ryzyk, czyli dwóch prawdopodobieństw wystąpienia określonego zdarzenia w zdefiniowanym czasie. Najczęściej porównuje się grupę eksponowaną, leczoną albo poddaną interwencji z grupą nieeksponowaną, kontrolną albo nieleczoną.

W tabeli 2 × 2 dane można zapisać następująco:

Grupa	Zdarzenie	Brak zdarzenia	Razem
Eksponowana	a	b	a + b
Nieeksponowana	c	d	c + d

Ryzyko w grupie eksponowanej wynosi:

R1 = a / (a + b)

Ryzyko w grupie nieeksponowanej wynosi:

R0 = c / (c + d)

Ryzyko względne obliczamy według wzoru:

RR = R1 / R0 = [a / (a + b)] / [c / (c + d)]

Wartość RR = 1 oznacza równe ryzyko w obu grupach. Wartość RR > 1 wskazuje na większe ryzyko w grupie eksponowanej, natomiast RR < 1 na mniejsze ryzyko. Ryzyko względne jest naturalną miarą w badaniach kohortowych i randomizowanych, gdy można bezpośrednio obliczyć częstość zdarzeń w każdej grupie.

Nie należy automatycznie utożsamiać RR z ilorazem szans (OR). W badaniu kliniczno-kontrolnym, w którym dobiera się uczestników na podstawie wystąpienia zdarzenia, zwykle nie można bezpośrednio oszacować ryzyka. W takiej sytuacji właściwszą miarą jest zazwyczaj OR, omawiany w poprzedniej lekcji kursu.

Dlaczego potrzebujemy przedziału ufności?

Ryzyko względne obliczone w próbie jest estymatorem populacyjnego parametru. Gdybyśmy wielokrotnie losowali podobne próby, otrzymywalibyśmy nieco różne wartości RR. Zmienność ta wynika między innymi z losowego doboru uczestników i ograniczonej liczebności próby.

Przedział ufności opisuje niepewność estymacji. Dla 95% przedziału ufności stosuje się procedurę, która przy wielokrotnym powtarzaniu badania i zachowaniu tych samych założeń obejmowałaby prawdziwą wartość parametru w około 95% przypadków. Nie oznacza to, że po obliczeniu konkretnego przedziału prawdopodobieństwo, iż parametr znajduje się w tym właśnie przedziale, wynosi 95%.

W praktyce przedział ufności dla RR informuje jednocześnie o:

• precyzji oszacowania — węższy przedział oznacza zwykle większą precyzję;
• zgodności danych z wartościami efektu — przedział pokazuje zakres wartości pozostających kompatybilnymi z danymi i przyjętym modelem;
• możliwej wadze klinicznej lub społecznej efektu — zakres od 1,02 do 1,10 ma inne znaczenie praktyczne niż zakres od 1,02 do 4,50.

Wzór na przybliżony 95% przedział ufności dla RR

Klasyczne przybliżenie opiera się na logarytmie naturalnym ryzyka względnego. Wynika to z faktu, że RR przyjmuje tylko wartości dodatnie, natomiast jego logarytm może przyjmować wartości od minus nieskończoności do plus nieskończoności. Na skali logarytmicznej można zastosować przybliżenie normalne (Gardner i Altman, 1988).

Dla tabeli 2 × 2 przybliżony błąd standardowy logarytmu RR wynosi:

SE[ln(RR)] = √{ [1/a − 1/(a+b)] + [1/c − 1/(c+d)] }

Poszczególne symbole oznaczają:

• a — liczbę osób z wydarzeniem w grupie eksponowanej;
• b — liczbę osób bez wydarzenia w grupie eksponowanej;
• c — liczbę osób z wydarzeniem w grupie nieeksponowanej;
• d — liczbę osób bez wydarzenia w grupie nieeksponowanej;
• SE[ln(RR)] — błąd standardowy logarytmu ryzyka względnego.

Najpierw konstruujemy przedział na skali logarytmicznej:

ln(RR) ± z1−α/2 × SE[ln(RR)]

Dla 95% przedziału ufności przyjmuje się z1−α/2 = 1,96. Następnie oba końce przedziału poddajemy funkcji wykładniczej:

dolna granica = exp[ln(RR) − 1,96 × SE(ln RR)]

górna granica = exp[ln(RR) + 1,96 × SE(ln RR)]

Transformacja odwrotna jest konieczna, ponieważ końcowy przedział musi znajdować się na skali RR, a więc obejmować wyłącznie wartości większe od zera. Przy bardzo małych liczbach zdarzeń lub skrajnie nierównych liczebnościach grup przybliżenie może być niedokładne. W takich sytuacjach warto rozważyć metody dokładne albo inne procedury zalecane przez oprogramowanie statystyczne (Wang i Shan, 2015).

Przykład 1: zakażenie po zabiegu

Załóżmy, że w badaniu kohortowym oceniano zakażenia miejsca operowanego u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy:

Grupa	Zakażenie	Brak zakażenia	Razem
Cukrzyca	24	176	200
Brak cukrzycy	12	288	300

Ryzyko zakażenia w grupie z cukrzycą wynosi:

R1 = 24/200 = 0,12

Ryzyko zakażenia w grupie bez cukrzycy wynosi:

R0 = 12/300 = 0,04

Zatem:

RR = 0,12/0,04 = 3,00

Ryzyko zakażenia w obserwowanej grupie pacjentów z cukrzycą było trzykrotnie większe niż w grupie bez cukrzycy. Nie jest to jeszcze dowód, że cukrzyca przyczynowo wywołała zakażenia, ponieważ w badaniu obserwacyjnym możliwe są czynniki zakłócające, na przykład wiek, rodzaj zabiegu lub ciężkość stanu klinicznego.

Obliczamy błąd standardowy:

SE[ln(RR)] = √{[1/24 − 1/200] + [1/12 − 1/300]} ≈ 0,338

Logarytm RR wynosi ln(3,00) ≈ 1,099. Granice na skali logarytmicznej są w przybliżeniu równe:

1,099 − 1,96 × 0,338 ≈ 0,437

1,099 + 1,96 × 0,338 ≈ 1,761

Po transformacji wykładniczej otrzymujemy przybliżony 95% przedział ufności:

RR = 3,00; 95% CI: 1,55–5,82

Przykładowy zapis wyników brzmi: W grupie pacjentów z cukrzycą ryzyko zakażenia było większe niż w grupie bez cukrzycy (RR = 3,00; 95% CI 1,55–5,82). Przedział nie obejmuje wartości 1, dlatego dane są niezgodne z hipotezą o identycznym ryzyku przy standardowym poziomie 0,05 w dwustronnym teście odpowiadającym temu przedziałowi. Nie oznacza to jednak, że prawdopodobieństwo prawdziwości hipotezy zerowej wynosi 5% ani że wynik jest automatycznie istotny klinicznie.

Przykład 2: działanie profilaktyczne szczepienia

W badaniu obserwacyjnym monitorowano zachorowania na grypę w sezonie zimowym. Wśród 1000 osób zaszczepionych zachorowało 40 osób, a wśród 1000 osób niezaszczepionych — 80.

Ryzyko zachorowania wyniosło odpowiednio 0,04 i 0,08, więc:

RR = 0,04/0,08 = 0,50

Względne ryzyko zachorowania w grupie zaszczepionej stanowiło połowę ryzyka w grupie niezaszczepionej. Można to opisać jako względne zmniejszenie ryzyka o około 50%, obliczane jako 1 − RR. Taki opis wymaga jednak ostrożności, ponieważ badanie obserwacyjne może być obciążone różnicami między osobami zaszczepionymi i niezaszczepionymi.

Załóżmy, że obliczony przedział wyniósł RR = 0,50; 95% CI 0,34–0,74. Ponieważ cały przedział leży poniżej 1, dane wskazują na mniejsze ryzyko w grupie zaszczepionej. Nadal warto podać ryzyka bezwzględne: 4% wobec 8%, czyli różnicę 4 punktów procentowych. To właśnie różnica bezwzględna pozwala lepiej ocenić potencjalną korzyść z perspektywy pacjenta i zdrowia publicznego.

Jak interpretować położenie przedziału względem wartości 1?

Dla miar ilorazowych, takich jak RR, OR i HR, wartością zerowego efektu jest 1, a nie 0. Dlatego:

• przedział całkowicie powyżej 1 sugeruje większe ryzyko w grupie eksponowanej;
• przedział całkowicie poniżej 1 sugeruje mniejsze ryzyko;
• przedział obejmujący 1 jest zgodny zarówno z możliwym wzrostem, jak i spadkiem ryzyka, a także z brakiem różnicy.

Jeśli przedział wynosi 0,92–1,38, nie należy pisać, że „nie ma żadnego efektu”. Poprawniejszy wniosek brzmi: oszacowanie nie wyklucza braku różnicy, ale jest również zgodne z umiarkowanym zmniejszeniem lub zwiększeniem ryzyka. Szerokość przedziału może wskazywać na niewystarczającą precyzję, na przykład z powodu małej próby lub niewielkiej liczby zdarzeń (Sedgwick i Marston, 2010).

Ryzyko względne a znaczenie praktyczne

Istotność statystyczna i znaczenie praktyczne to różne kwestie. Bardzo duża próba może dać wąski przedział wokół RR = 1,05, który formalnie nie obejmuje wartości 1, ale oznacza niewielką różnicę. Z kolei małe badanie może dać RR = 2,50 z szerokim przedziałem 0,80–7,80. Taki wynik może być klinicznie interesujący, ale jest mało precyzyjny.

Interpretacja powinna obejmować co najmniej:

• wartość RR;
• 95% przedział ufności;
• ryzyko w każdej grupie;
• różnicę ryzyka lub inną miarę bezwzględną;
• schemat badania i możliwość występowania błędów systematycznych;
• kontekst kliniczny, organizacyjny lub społeczny.

Wytyczne STROBE zalecają raportowanie oszacowań efektu wraz z miarami precyzji, a także jasne przedstawienie sposobu analizy i ograniczeń badania (von Elm i in., 2007). W przypadku badań randomizowanych podobne zasady raportowania wyników należy stosować zgodnie ze standardami CONSORT.

Przykład praktyczny: jak napisać wynik w raporcie?

Załóżmy, że program edukacyjny dla pacjentów z nadciśnieniem oceniano w badaniu randomizowanym. Po sześciu miesiącach nieosiągnięcie docelowego ciśnienia stwierdzono u 30% uczestników w grupie kontrolnej i u 24% uczestników w grupie programu.

Jeżeli grupą odniesienia jest grupa kontrolna, można zdefiniować RR jako:

RR = 0,24/0,30 = 0,80

Interpretacja punktowa: ryzyko nieosiągnięcia celu w grupie programu było o około 20% mniejsze niż w grupie kontrolnej. Jeżeli 95% przedział ufności wynosi 0,65–0,98, wynik jest kompatybilny z redukcją ryzyka od około 2% do 35%. Warto jednak dodatkowo podać różnicę bezwzględną: 6 punktów procentowych. W praktyce oznacza to, że na każde około 17 osób objętych programem przypadałby jeden dodatkowy uczestnik, który osiągnął cel, jeśli różnica byłaby przyczynowa i utrzymywała się w populacji.

Bezpieczny zapis może wyglądać następująco: Po sześciu miesiącach ryzyko nieosiągnięcia docelowego ciśnienia było niższe w grupie programu niż w grupie kontrolnej (24% vs 30%; RR = 0,80; 95% CI 0,65–0,98; różnica ryzyka = −6 punktów procentowych). Interpretacja dotyczy efektu przypisania do programu w warunkach tego badania i nie powinna być rozszerzana poza badaną populację bez oceny jej podobieństwa do populacji docelowej.

Najczęstsze błędy

• Używanie wartości 0 jako wartości zerowego efektu. Dla RR wartością braku różnicy jest 1.
• Interpretowanie RR jako różnicy punktów procentowych. RR = 1,50 nie oznacza wzrostu o 1,5 punktu procentowego.
• Mylenie RR z OR. Przy częstym zdarzeniu OR może znacznie różnić się od RR.
• Traktowanie przedziału jako zakresu, w którym znajduje się 95% danych indywidualnych. Przedział ufności dotyczy niepewności estymowanego parametru, a nie rozrzutu obserwacji.
• Wnioskowanie o przyczynowości z samego RR. W badaniu obserwacyjnym wynik może wynikać z konfuzji, błędu selekcji lub błędnej klasyfikacji.
• Skupianie się wyłącznie na tym, czy przedział obejmuje 1. Sama decyzja „istotne/nieistotne” nie zastępuje oceny wielkości i precyzji efektu.
• Pomijanie ryzyka bezwzględnego. To utrudnia ocenę znaczenia wyniku dla pacjenta lub populacji.
• Stosowanie przybliżenia bez sprawdzenia danych. Przy zerowych komórkach, bardzo małej liczbie zdarzeń lub silnej asymetrii grup potrzebne mogą być metody dokładne lub alternatywne.

Co warto zapamiętać?

• Ryzyko względne jest ilorazem ryzyka w grupie badanej i ryzyka w grupie odniesienia.
• Dla RR wartością braku efektu jest 1.
• Przybliżony przedział ufności dla RR oblicza się zwykle na skali logarytmicznej, a następnie wraca na skalę oryginalną przez transformację wykładniczą.
• 95% przedział ufności informuje o precyzji oszacowania i zakresie wartości zgodnych z danymi oraz przyjętymi założeniami.
• Przedział obejmujący 1 nie dowodzi braku efektu; wskazuje, że dane nie pozwalają dostatecznie precyzyjnie odróżnić efektu od braku różnicy przy danym poziomie niepewności.
• RR należy interpretować razem z ryzykami bezwzględnymi, schematem badania, możliwymi błędami oraz znaczeniem klinicznym.
• Wynik statystycznie istotny nie musi być ważny praktycznie, a wynik nieistotny statystycznie nie musi oznaczać braku efektu.

Przedział ufności dla ryzyka względnego jest więc nie dodatkiem technicznym, lecz podstawowym elementem rzetelnego raportowania. Samo RR odpowiada na pytanie „jak duża jest względna różnica w próbie?”, natomiast przedział ufności dodaje pytanie „jak precyzyjnie ją oszacowano i jakie inne wartości pozostają zgodne z danymi?”.

Źródła i dalsza lektura

1. Gardner, M. J.; Altman, D. G. (1988). Calculating confidence intervals for regression coefficients, proportions, differences, and ratios. British Medical Journal, 296(6632), 1313–1316. DOI: 10.1136/bmj.296.6632.1313.
2. Sedgwick, P.; Marston, L. (2010). Relative risks and confidence intervals. BMJ, 341, c4166. DOI: 10.1136/bmj.c4166.
3. Andrade, C. (2023). How to Understand the 95% Confidence Interval Around the Relative Risk, Odds Ratio, and Hazard Ratio: As Simple as It Gets. The Journal of Clinical Psychiatry, 84(3), 23f14933. DOI: 10.4088/JCP.23f14933.
4. Wang, W.; Shan, G. (2015). Exact Confidence Intervals for the Relative Risk and the Odds Ratio. Biometrics, 71(4), 985–995. DOI: 10.1111/biom.12360.
5. Kirkwood, B. R.; Sterne, J. A. C. (2012). Essential Medical Statistics. 2nd edition. Wiley-Blackwell.
6. von Elm, E.; Altman, D. G.; Egger, M.; Pocock, S. J.; Gøtzsche, P. C.; Vandenbroucke, J. P. (2007). The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) Statement: Guidelines for Reporting Observational Studies. PLoS Medicine, 4(10), e296. DOI: 10.1371/journal.pmed.0040296.

Więcej kolejnych lekcji publicznego szkolenia znajdziesz na statystyk.edu.pl.