086. Confounding – czym jest zmienna zakłócająca?

W badaniach empirycznych często obserwujemy, że osoby różniące się pod względem jednej cechy różnią się także pod względem wyniku. Sama obserwacja współwystępowania nie odpowiada jednak na pytanie, czy badana ekspozycja rzeczywiście wpływa na wynik. Jednym z najważniejszych powodów błędnej interpretacji jest confounding, po polsku najczęściej określany jako zakłócenie albo wpływ zmiennej zakłócającej.

Zmienna zakłócająca może sprawić, że związek między ekspozycją a wynikiem będzie pozorny, częściowo zniekształcony, osłabiony, wzmocniony, a niekiedy nawet odwrócony. Dlatego confounding jest szczególnie ważny w badaniach obserwacyjnych, w których badacz nie przydziela uczestników losowo do warunków. W tej lekcji, stanowiącej część publicznego szkolenia metodologicznego na statystyk.edu.pl, uporządkujemy pojęcie zakłócenia i pokażemy, dlaczego samo dodanie zmiennej do modelu regresji nie zawsze rozwiązuje problem.

1. Intuicyjne znaczenie confounding

Wyobraźmy sobie, że badacz analizuje zależność między ekspozycją X a wynikiem Y. Ekspozycją może być na przykład palenie papierosów, stosowanie określonego leku, udział w psychoterapii albo praca zmianowa. Wynikiem może być zachorowanie, poziom lęku, śmiertelność, ciśnienie tętnicze lub absencja chorobowa.

Jeżeli trzecia zmienna Z jest powiązana z ekspozycją X i jednocześnie wpływa na wynik Y, to obserwowana relacja X–Y może nie odzwierciedlać wyłącznie związku, który chcemy ocenić. Zmienna Z „miesza” dwa źródła różnic między grupami: rzeczywisty wpływ ekspozycji oraz wpływ cechy, która od początku odróżnia osoby eksponowane od nieeksponowanych.

W uproszczonym schemacie można zapisać to następująco:

Z → X
Z → Y
X → Y ?

Strzałki oznaczają kierunek zależności przyczynowej zakładany w modelu. Zmienna Z jest powiązana z X oraz Y. Jeżeli nie uwzględnimy jej w projekcie lub analizie, związek przypisywany X może częściowo wynikać z Z. Znak zapytania przy X → Y przypomina, że sama obserwowana zależność nie przesądza o przyczynowości.

2. Definicja zmiennej zakłócającej

W klasycznym ujęciu epidemiologicznym zmienna zakłócająca spełnia trzy podstawowe warunki:

• jest związana z badaną ekspozycją X w populacji,
• jest czynnikiem ryzyka lub predyktorem wyniku Y niezależnie od X,
• nie jest elementem ścieżki przyczynowej prowadzącej od X do Y.

Trzeci warunek jest szczególnie ważny. Nie każda zmienna powiązana z ekspozycją i wynikiem jest konfunderem. Jeżeli zmienna pojawia się po ekspozycji i stanowi mechanizm jej działania, może być mediatorem, a nie zmienną zakłócającą. Automatyczne kontrolowanie każdej zmiennej skorelowanej z X może więc prowadzić do błędnej specyfikacji modelu.

Współczesne ujęcia przyczynowe podkreślają, że confounding nie jest wyłącznie właściwością pojedynczej zmiennej. Jest przede wszystkim problemem porównywalności grup oraz określonego pytania przyczynowego. Ta sama zmienna może być konfunderem dla jednego pytania, mediatorem dla innego i zmienną nieistotną dla jeszcze innego (Greenland, Pearl i Robins, 1999; Hernán i Robins, 2020).

3. Przykład medyczny: lek a ryzyko zgonu

Załóżmy, że w badaniu obserwacyjnym osoby przyjmujące określony lek mają wyższą śmiertelność niż osoby, które go nie przyjmują. Czy oznacza to, że lek zwiększa ryzyko zgonu?

Możliwym konfunderem jest ciężkość choroby. Pacjenci w cięższym stanie częściej otrzymują lek, ale jednocześnie ich ryzyko zgonu jest większe niezależnie od zastosowania leku. Wtedy występuje następujący schemat:

ciężkość choroby → zastosowanie leku
ciężkość choroby → zgon

Proste porównanie grup może zatem przypisać lekowi część ryzyka, które w rzeczywistości wynika z tego, że lek częściej otrzymują pacjenci ciężej chorzy. Jest to przykład confounding by indication, czyli zakłócenia przez wskazanie do leczenia.

Rozwiązaniem może być między innymi randomizacja, stratyfikacja według ciężkości choroby, dopasowanie, standaryzacja, regresja wielozmiennowa, ważenie oparte na prawdopodobieństwie leczenia lub inne metody wnioskowania przyczynowego. Żadna z tych metod nie działa automatycznie: wymagają poprawnego pomiaru istotnych czynników i rozsądnego modelu przyczynowego.

4. Przykład zdrowia publicznego: kawa a choroba serca

Przypuśćmy, że osoby pijące dużo kawy częściej chorują na choroby sercowo-naczyniowe. Jednym z możliwych wyjaśnień jest palenie tytoniu. W niektórych populacjach osoby pijące dużo kawy mogą częściej palić, a palenie zwiększa ryzyko chorób serca. Wtedy palenie może zakłócać relację między kawą a chorobą serca.

Jeżeli badacz obliczy jedynie surowy iloraz szans lub ryzyka, oszacowanie może zawierać zarówno różnicę związaną z piciem kawy, jak i różnicę związaną z paleniem. Po uwzględnieniu palenia w analizie oszacowanie związku kawa–choroba może się zmniejszyć. Nie wolno jednak interpretować samej zmiany współczynnika jako dowodu, że model jest już prawdziwy. Nadal mogą występować inne czynniki, na przykład wiek, dieta, aktywność fizyczna, status społeczno-ekonomiczny lub błędy pomiaru.

5. Przykład z psychologii: terapia a poprawa nastroju

Badacz porównuje osoby uczestniczące w terapii psychologicznej z osobami, które nie korzystają z terapii, a następnie ocenia poziom objawów depresyjnych. Okazuje się, że grupa terapii ma wyższy średni poziom objawów po zakończeniu badania. Wniosek, że terapia pogarsza stan psychiczny, byłby przedwczesny.

Potencjalną zmienną zakłócającą jest początkowe nasilenie objawów. Osoby z cięższymi objawami mogą częściej zgłaszać się na terapię, a jednocześnie mieć większe prawdopodobieństwo utrzymywania się objawów w pomiarze końcowym. Jeżeli nie porównamy osób o podobnym nasileniu początkowym albo nie uwzględnimy tej cechy w odpowiedni sposób, efekt selekcji do terapii może zostać pomylony z działaniem terapii.

W badaniu podłużnym ważne jest także rozróżnienie zmiennych mierzonych przed rozpoczęciem terapii, w trakcie terapii i po jej zakończeniu. Zmienna zarejestrowana po rozpoczęciu interwencji może być mediatorem lub wynikiem pośrednim. Kontrolowanie jej bez uzasadnienia może usunąć część rzeczywistego efektu terapii.

6. Confounding a korelacja

Korelacja opisuje współzmienność dwóch cech. Confounding dotyczy natomiast zniekształcenia interpretacji określonego efektu, zwykle efektu przyczynowego. Zatem każda zmienna zakłócająca wiąże się z problemem korelacyjnej zależności, ale nie każda korelacja jest confoundingiem.

W praktyce należy odpowiedzieć na trzy pytania:

1. Jakie porównanie chcemy wykonać?
2. Jakie czynniki sprawiają, że grupy różnią się przed wystąpieniem ekspozycji?
3. Czy dana zmienna znajduje się przed ekspozycją, czy jest skutkiem ekspozycji?

Odpowiedzi powinny wynikać z wiedzy dziedzinowej, projektu badania i hipotezy przyczynowej, a nie wyłącznie z tego, czy zmienna ma istotną wartość p w analizie jednoczynnikowej.

7. Jak confounding wpływa na wynik analizy?

Zakłócenie może prowadzić do kilku sytuacji:

• zawyżenie efektu – obserwowana zależność jest silniejsza niż efekt po uwzględnieniu konfunderów;
• zaniżenie efektu – rzeczywista zależność zostaje osłabiona;
• pozorna zależność – pojawia się związek, którego nie ma po kontroli confoundingu;
• ukrycie zależności – surowe porównanie sugeruje brak związku, choć po uwzględnieniu zmiennej zakłócającej efekt się ujawnia;
• odwrócenie kierunku – związek dodatni w danych surowych staje się ujemny po stratyfikacji lub odwrotnie. Zjawisko to może być związane z paradoksem Simpsona.

Dlatego warto raportować zarówno oszacowanie surowe, jak i oszacowanie po uwzględnieniu wcześniej uzasadnionych zmiennych. Wytyczne STROBE zalecają jasne zdefiniowanie ekspozycji, wyniku, potencjalnych konfunderów oraz opisanie metod zastosowanych do kontroli confoundingu (von Elm i in., 2007).

8. Jak kontrolować zmienne zakłócające?

8.1. Kontrola na etapie projektu

Najsilniejszym sposobem ograniczenia confoundingu w badaniu eksperymentalnym jest randomizacja. Losowy przydział powinien przeciętnie równoważyć zarówno znane, jak i nieznane czynniki zakłócające między grupami. W badaniach obserwacyjnych można wykorzystać:

• ograniczenie populacji, czyli dobór uczestników o podobnym poziomie potencjalnego konfudera;
• dopasowanie, na przykład dobieranie osób o podobnym wieku lub płci;
• stratyfikację, czyli analizę efektu osobno w jednorodnych warstwach.

8.2. Kontrola na etapie analizy

Do metod analitycznych należą regresja wielozmiennowa, standaryzacja, estymacja wyników potencjalnych, ważenie oraz metody oparte na grafach przyczynowych. W prostym modelu liniowym można zapisać:

Y = β0 + β1X + β2Z + ε

• Y – zmienna wynikowa,
• X – główna ekspozycja lub predyktor,
• Z – zmienna zakłócająca albo zbiór zmiennych kontrolnych,
• β0 – wyraz wolny,
• β1 – oszacowanie związku X z Y przy stałym poziomie Z,
• β2 – współczynnik związany z Z,
• ε – składnik losowy i wpływ czynników nieuwzględnionych w modelu.

Współczynnik β1 nie jest automatycznie efektem przyczynowym. Taka interpretacja wymaga między innymi poprawnego określenia zmiennych, braku istotnego niekontrolowanego confoundingu, odpowiedniej jakości pomiaru oraz spełnienia założeń właściwych dla zastosowanej metody.

9. Analiza przypadku

W badaniu pielęgniarek oceniano zależność między pracą zmianową a objawami bezsenności. W analizie surowej osoby pracujące w systemie zmianowym miały średnio o 3,1 punktu wyższy wynik skali bezsenności niż osoby pracujące wyłącznie w dzień. Badacz rozważał, czy związek ten może być zakłócony przez wiek, liczbę godzin pracy, stres zawodowy i obecność małych dzieci w gospodarstwie domowym.

Najpierw trzeba określić, które zmienne były mierzone przed ekspozycją lub niezależnie od niej. Wiek i sytuacja rodzinna mogą być potencjalnymi konfunderami. Stres zawodowy może być konfunderem, ale może również częściowo wynikać z pracy zmianowej; zależy to od przyjętego modelu czasowego i pytania badawczego. Jeżeli praca zmianowa zwiększa stres, a stres pogarsza sen, to stres jest mediatorem. Kontrolowanie go oznaczałoby próbę oszacowania efektu pracy zmianowej niezależnego od tej ścieżki pośredniej, a nie całkowitego efektu pracy zmianowej.

Po uwzględnieniu wieku i sytuacji rodzinnej różnica zmniejszyła się do 1,8 punktu, z 95-procentowym przedziałem ufności od 0,7 do 2,9. Taki wynik sugeruje, że część różnicy surowej była związana z nierównowagą między grupami. Nie oznacza jednak, że pozostałe 1,8 punktu jest na pewno przyczynowym skutkiem pracy zmianowej. Możliwe są pominięte zmienne, na przykład chronotyp, stan zdrowia, używanie substancji pobudzających lub warunki mieszkaniowe.

10. Najczęstsze błędy

• Traktowanie każdej zmiennej powiązanej z wynikiem jako konfudera. Potrzebna jest także relacja z ekspozycją oraz uzasadnienie, że zmienna nie jest mediatorem.
• Dobieranie konfunderów wyłącznie na podstawie wartości p. Wartość p nie rozstrzyga o tym, czy zmienna jest elementem właściwego modelu przyczynowego.
• Kontrolowanie mediatorów bez wyjaśnienia celu analizy. Może to prowadzić do niedoszacowania całkowitego efektu.
• Kontrolowanie zmiennych będących skutkami wspólnej przyczyny lub selekcji. W niektórych sytuacjach otwiera to ścieżkę stronniczości zamiast ją zamykać.
• Uznawanie modelu skorygowanego za wolny od błędu. Korekta statystyczna nie usuwa błędu pomiaru, selekcji ani wpływu niezmierzonych czynników.
• Interpretowanie różnicy między estymatami bez oceny precyzji. Zmiana współczynnika może być przypadkowa; trzeba uwzględniać przedziały ufności i plan analizy.
• Mylenie confoundingu z modyfikacją efektu. Modyfikator efektu oznacza, że siła lub kierunek związku różni się między podgrupami. Nie jest to błąd, który należy „usunąć”; często jest to ważny wynik naukowy.

11. Co warto zapamiętać?

• Confounding to zniekształcenie związku między ekspozycją a wynikiem przez trzecią zmienną.
• Typowy konfunder jest powiązany z ekspozycją i niezależnie wiąże się z wynikiem.
• Konfunder nie powinien być elementem ścieżki przyczynowej między ekspozycją a wynikiem.
• Nie każda zmienna kontrolna jest konfunderem, a nie każdą zmienną należy automatycznie kontrolować.
• Najlepsze decyzje o kontroli wynikają z projektu badania, wiedzy dziedzinowej i modelu przyczynowego.
• Regresja wielozmiennowa może pomóc, ale nie gwarantuje prawidłowego wnioskowania przyczynowego.
• Wynik istotny statystycznie nie musi mieć dużej wielkości efektu ani znaczenia praktycznego.
• W raporcie należy jasno przedstawić, jakie zmienne uznano za potencjalne konfudery, dlaczego je uwzględniono i jak zmieniły się oszacowania.

Rozpoznawanie confoundingu jest jednym z fundamentów rzetelnej interpretacji badań obserwacyjnych. Zanim uznamy, że ekspozycja wpływa na wynik, trzeba zapytać, czy grupy były porównywalne oraz czy obserwowana różnica nie wynikała częściowo z innego czynnika. To właśnie przejście od prostego opisu zależności do świadomego modelowania relacji między zmiennymi stanowi ważny etap dojrzałej analizy statystycznej.

\n

Źródła i dalsza lektura

\n

1. Greenland, S.; Pearl, J.; Robins, J. M. (1999). Causal diagrams for epidemiologic research. Epidemiology, 10(1), 37–48. Pełny opis źródła.
2. Greenland, S.; Robins, J. M.; Pearl, J. (1999). Confounding and collapsibility in causal inference. Statistical Science, 14(1), 29–46. Pełny opis źródła.
3. Greenland, S.; Morgenstern, H. (1989). Ecological bias, confounding, and effect modification. International Journal of Epidemiology, 18(1), 269–274. DOI: 10.1093/ije/18.1.269.
4. von Elm, E.; Altman, D. G.; Egger, M.; Pocock, S. J.; Gøtzsche, P. C.; Vandenbroucke, J. P.; for the STROBE Initiative (2007). The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) Statement: guidelines for reporting observational studies. PLoS Medicine. Public Library of Science. Źródło.
5. Hernán, M. A.; Robins, J. M. (2020). Causal Inference: What If. Chapman & Hall/CRC. Informacja wydawcy / źródło.
6. Lash, T. L.; VanderWeele, T. J.; Haneuse, S.; Rothman, K. J. (2021). Modern Epidemiology. 4th edition. Wolters Kluwer. Informacja wydawcy / źródło.

\n