158. Badania klastrowe – kiedy jednostką randomizacji jest grupa?

W typowym randomizowanym badaniu kontrolowanym uczestnicy są losowo przydzielani do grup interwencji i kontroli pojedynczo. Nie zawsze jest to jednak rozwiązanie wykonalne albo metodologicznie właściwe. Jeżeli interwencja obejmuje całą szkołę, oddział szpitalny, poradnię, wieś, zakład pracy lub zespół ratownictwa medycznego, losowanie pojedynczych osób może prowadzić do mieszania warunków badania. W takich sytuacjach stosuje się badanie klastrowe, w którym jednostką randomizacji jest grupa, czyli klaster, natomiast pomiarów dokonuje się zwykle u należących do niej osób.

Temat ten jest ważnym elementem modułu o schematach badań naukowych i stanowi naturalne rozwinięcie zagadnień dotyczących randomizacji, grupy kontrolnej oraz badań eksperymentalnych omawianych w publicznym szkoleniu na statystyka.edu.pl. Kluczowa zasada brzmi: o sposobie analizy decyduje nie tylko liczba obserwacji, lecz przede wszystkim poziom, na którym przeprowadzono randomizację.

Czym jest badanie klastrowe?

Badanie klastrowe, nazywane także badaniem randomizowanym grupowo lub cluster-randomised trial, to projekt, w którym losowanie do warunku eksperymentalnego odbywa się na poziomie całych grup. Klaster jest zbiorem jednostek indywidualnych pozostających w określonej relacji organizacyjnej, przestrzennej albo społecznej.

Przykładowymi klastrami mogą być:

• szkoły, klasy lub przedszkola;
• oddziały szpitalne, poradnie i przychodnie;
• praktyki lekarzy rodzinnych;
• gminy, wsie albo inne społeczności lokalne;
• zakłady pracy lub domy pomocy społecznej;
• zespoły ratownictwa medycznego;
• grupy terapeutyczne albo zespoły zawodowe.

Jeżeli na przykład randomizujemy szkoły, to wszystkie dzieci w danej szkole otrzymują ten sam warunek badania. Nie oznacza to, że każda osoba musi uczestniczyć w analizie, ale oznacza, że nie można traktować przydziału do interwencji jako niezależnego dla każdego ucznia. Przydział został wykonany raz — dla szkoły.

Dlaczego nie randomizować osób indywidualnie?

Najczęstszym powodem jest ryzyko zanieczyszczenia interwencji. Uczestnicy przydzieleni do różnych warunków mogą wymieniać się informacjami, materiałami lub zachowaniami. Jeśli w jednej poradni część pacjentów otrzyma program szkolenia personelu, a pozostali nie, personel może w praktyce zmienić sposób postępowania wobec wszystkich pacjentów. Różnica między warunkami zostanie wówczas osłabiona.

Randomizacja grupowa bywa również uzasadniona organizacyjnie. Szkolenie dotyczące higieny rąk przeprowadza się wobec całego oddziału, a program edukacji zdrowotnej wdraża w całej szkole. Losowanie poszczególnych uczniów lub pracowników wymagałoby przygotowania dwóch równoległych procedur w tym samym środowisku i mogłoby być trudne do wykonania.

Projekt klastrowy nie jest jednak „zwykłym badaniem z większą liczbą osób”. Wspólne środowisko powoduje, że osoby należące do tego samego klastra są często bardziej podobne niż osoby z różnych klastrów. Uczniowie jednej szkoły mogą mieć podobne warunki socjoekonomiczne, pacjenci jednej poradni są obsługiwani przez ten sam personel, a mieszkańcy tej samej gminy korzystają z podobnych usług zdrowotnych.

Korelacja wewnątrz klastra i współczynnik ICC

Podstawowym pojęciem w analizie badań klastrowych jest korelacja wewnątrzklastrowa, oznaczana skrótem ICC (intracluster correlation coefficient). ICC opisuje, w jakim stopniu wyniki osób należących do tego samego klastra są do siebie podobne.

W uproszczeniu można zapisać:

ICC = wariancja między klastrami / wariancja całkowita

Jeżeli ICC jest bliskie zeru, osoby z tego samego klastra nie są pod względem wyniku bardziej podobne niż osoby z różnych klastrów. Jeżeli ICC jest większe, wspólna przynależność do klastra ma większe znaczenie. ICC zwykle mieści się między 0 a 1, choć sposób jego definiowania i interpretacja zależą od rodzaju zmiennej oraz modelu statystycznego.

Nie wolno interpretować ICC jako odsetka osób, na które „wpływa klaster”. Jest to parametr opisujący strukturę zmienności wyników. Nawet niewielka wartość ICC może mieć istotne konsekwencje dla liczebności próby, jeśli klastry są duże. Zagadnienie to szczegółowo omawiają Kerry i Bland (1998) oraz Hayes i Moulton (2017).

Efekt planu i rzeczywista informacja w danych

W badaniu indywidualnie randomizowanym można w przybliżeniu traktować obserwacje jako niezależne. W badaniu klastrowym takie założenie jest naruszone. Do opisu utraty efektywności wykorzystuje się często efekt planu, zwany także współczynnikiem inflacji wariancji:

DE = 1 + (m − 1) × ICC

• DE — efekt planu;
• m — przeciętna liczba osób w jednym klastrze;
• ICC — korelacja wewnątrzklastrowa.

Załóżmy, że średni klaster obejmuje 20 osób, a ICC wynosi 0,05. Wtedy:

DE = 1 + (20 − 1) × 0,05 = 1,95

Oznacza to, że wariancja oszacowania jest około 1,95 razy większa niż w porównywalnym projekcie, w którym łączna liczba osób byłaby analizowana jako niezależna. W przybliżeniu oznacza to konieczność zwiększenia liczebności próby niemal dwukrotnie. Dziewiętnaście dodatkowych osób w tym samym klastrze nie dostarcza tyle informacji co dziewiętnaście osób pochodzących z różnych klastrów.

Jak planuje się liczebność próby?

W badaniu klastrowym liczebność próby planuje się na dwóch poziomach: klastrów oraz osób w klastrach. Najpierw określa się oczekiwany efekt, poziom alfa, moc testu, typ wyniku i założenia dotyczące ICC. Następnie uwzględnia się średnią wielkość klastra, możliwe różnice w liczebności klastrów oraz przewidywane straty w obserwacji.

Jeżeli liczebność wymagana w badaniu indywidualnie randomizowanym wynosi n_ind, uproszczona korekta może wyglądać następująco:

n_cluster ≈ n_ind × DE

W praktyce wynik trzeba następnie przeliczyć na pełne klastry. Jeśli obliczenie wskazuje na potrzebę 230 osób, a jeden klaster liczy przeciętnie 20 osób, nie można zrekrutować dokładnie 230 uczestników rozproszonych przypadkowo. Należy zaplanować taką liczbę szkół, poradni lub oddziałów, aby łączna liczba osób była wystarczająca.

Najważniejsza praktyczna uwaga brzmi: w badaniach klastrowych liczba klastrów jest często ważniejsza niż sama liczba osób. Dodawanie kolejnych uczestników do już istniejących grup może przynosić niewielki przyrost informacji, zwłaszcza przy wyższym ICC. Zwiększenie liczby niezależnych klastrów zwykle poprawia precyzję bardziej skutecznie niż dalsze powiększanie każdego klastra.

Nierówne klastry

W rzeczywistych badaniach klastry rzadko mają identyczną liczebność. Szkoła może liczyć 15 uczniów w analizowanej klasie, a inna 30; poradnia może obsługiwać kilkudziesięciu pacjentów, a kolejna kilkuset. Nierówność zwiększa wariancję oszacowań i może zmniejszać efektywność projektu. Dlatego przy planowaniu należy uwzględnić nie tylko średnią wielkość klastra, lecz także jej zmienność.

Przykład 1: program zapobiegania upadkom w szpitalach

Załóżmy, że badacze chcą ocenić program zapobiegania upadkom osób starszych hospitalizowanych na oddziałach internistycznych. Interwencja obejmuje szkolenie personelu, zmianę procedury oceny ryzyka oraz modyfikację organizacji sal. Gdyby losować pacjentów indywidualnie, personel musiałby stosować różne procedury wobec osób przebywających na tym samym oddziale. To mogłoby powodować zanieczyszczenie warunków.

Rozwiązaniem jest randomizacja oddziałów: część oddziałów otrzymuje program, a pozostałe kontynuują standardową praktykę. Jednostkami obserwacji są pacjenci, ale jednostkami randomizacji — oddziały. Wynikiem może być wystąpienie co najmniej jednego upadku w czasie hospitalizacji, liczba upadków lub długość pobytu.

Analiza musi uwzględniać fakt, że pacjenci tego samego oddziału są narażeni na działanie wspólnego personelu, wyposażenia i organizacji pracy. Można zastosować model mieszany z losowym efektem oddziału, analizę z odpowiednią korektą dla klastrów albo analizę na poziomie średnich klastrowych. Wybór metody zależy od typu wyniku, liczby klastrów i planu analizy.

Przykład 2: edukacja psychologiczna w szkołach

Badanie może dotyczyć programu redukcji objawów lękowych u adolescentów. Interwencja jest prowadzona przez nauczycieli lub psychologów szkolnych podczas zajęć klasowych. Losowanie uczniów indywidualnie byłoby mało praktyczne, ponieważ uczniowie z jednej klasy uczestniczyliby w różnych programach, a nauczyciel musiałby równocześnie prowadzić odmienne zajęcia.

Badacze losują więc szkoły albo klasy. Przed rozpoczęciem badania powinni zdefiniować, czy klasterem jest szkoła, klasa, czy grupa terapeutyczna. Nie można zmieniać tej definicji po obejrzeniu wyników, ponieważ wpływa ona na strukturę zależności w danych i sposób obliczenia liczebności próby.

W raporcie należy podać liczbę wylosowanych szkół, liczbę uczniów w każdej szkole, sposób rekrutacji uczestników, metodę randomizacji, wartość ICC przyjętą w planowaniu oraz sposób uwzględnienia brakujących danych. Zalecenia dotyczące przejrzystego raportowania takich elementów zawiera rozszerzenie CONSORT dla badań klastrowych (Campbell, Elbourne i Altman, 2004; Campbell i in., 2012).

Jak analizować dane z badania klastrowego?

Najprostsze podejście polega na obliczeniu jednej wartości podsumowującej dla każdego klastra, na przykład średniego wyniku lub odsetka zdarzeń, a następnie porównaniu klastrów przypisanych do obu warunków. Metoda ta jest przejrzysta, ale może tracić część informacji indywidualnych, szczególnie gdy klastry są nierówne.

Drugą możliwością są modele wielopoziomowe, zwane także modelami mieszanymi. Uwzględniają one hierarchiczną strukturę danych: osoby znajdują się w klastrach, a klastry mogą należeć do warunków badania. Dla wyniku ciągłego można użyć liniowego modelu mieszanego, dla wyniku binarnego — uogólnionego modelu liniowego mieszanego, a dla liczby zdarzeń — modelu dostosowanego do rozkładu zliczeń.

Stosuje się również metody z odpornymi błędami standardowymi, takie jak uogólnione równania estymujące. Wybór procedury powinien wynikać z planu badania, rodzaju wyniku oraz liczby klastrów. Przy małej liczbie klastrów standardowe przybliżenia mogą być niedokładne; konieczne może być zastosowanie korekt małopróbkowych albo metod randomizacji.

Najważniejsze jest, aby analiza odzwierciedlała poziom randomizacji. Samo wpisanie wszystkich osób do standardowego testu t, testu chi-kwadrat lub zwykłej regresji, bez uwzględnienia klastrów, prowadzi zazwyczaj do zbyt małych błędów standardowych i zbyt wąskich przedziałów ufności. W konsekwencji można uzyskać pozornie przekonujący wynik, który jest nadmiernie precyzyjny.

Interpretacja wyników

W badaniu klastrowym należy rozróżnić co najmniej trzy kwestie: oszacowaną wielkość efektu, jego niepewność oraz znaczenie praktyczne. Wartość p nie jest prawdopodobieństwem prawdziwości hipotezy zerowej. Informuje ona o zgodności danych z określonym modelem i hipotezą zerową przy przyjętych założeniach.

Jeżeli program zmniejszył odsetek pacjentów z upadkiem z 12% do 10%, przedział ufności może być szeroki, a wynik nie musi osiągnąć konwencjonalnej istotności statystycznej. Nie oznacza to automatycznie, że interwencja jest bezużyteczna. Należy ocenić wielkość różnicy, jej przedział ufności, koszty programu, wykonalność i konsekwencje kliniczne.

Wniosek powinien odnosić się do populacji i poziomu, na którym zastosowano interwencję. Jeśli randomizowano poradnie, wynik dotyczy efektu wdrożenia programu w poradniach, a niekoniecznie efektu indywidualnej porady udzielonej pojedynczemu pacjentowi w dowolnych warunkach.

Najczęstsze błędy

1. Traktowanie wszystkich osób jako niezależnych obserwacji. Pomija to korelację wewnątrz klastra i zwykle zaniża błędy standardowe.
2. Brak określenia jednostki randomizacji. W publikacji trzeba jasno wskazać, czy losowano osoby, klasy, szkoły, poradnie czy inne grupy.
3. Planowanie próby bez ICC. Liczba osób wymagana w badaniu indywidualnym nie może być bezpośrednio przeniesiona do badania klastrowego.
4. Uwzględnianie tylko liczby uczestników. Przy małej liczbie klastrów nawet duża liczba osób może nie zapewnić dobrej precyzji.
5. Ignorowanie nierówności klastrów. Duże różnice w ich wielkości zmniejszają efektywność projektu.
6. Losowanie po rozpoczęciu rekrutacji. Jeżeli znajomość charakterystyki uczestników wpływa na przydział klastra, może dojść do błędu selekcji.
7. Niejasne raportowanie strat. Trzeba odróżnić klastry utracone z badania od indywidualnych uczestników, którzy nie ukończyli obserwacji.
8. Wyciąganie wniosków przyczynowych poza zakresem projektu. Randomizacja wspiera wnioskowanie przyczynowe, ale jego zakres ograniczają między innymi wykonanie interwencji, selekcja klastrów i kompletność obserwacji.

Przykład praktyczny: obliczenie efektu planu

Badacze planują program szkoleniowy dla personelu domów pomocy społecznej. W badaniu indywidualnie randomizowanym potrzebowaliby 160 pracowników. Średni dom pomocy ma obejmować 16 pracowników, a przyjęty ICC wynosi 0,04.

Najpierw obliczamy efekt planu:

DE = 1 + (16 − 1) × 0,04 = 1,60

Następnie:

n_cluster ≈ 160 × 1,60 = 256 osób

Przy średnio 16 pracownikach na klaster daje to około 16 klastrów, czyli po 8 domów pomocy społecznej w każdym warunku. Jeśli badacze przewidują 10% strat indywidualnych, liczba uczestników powinna zostać zwiększona. Trzeba jednak pamiętać, że proste obliczenie nie uwzględnia wszystkich możliwych problemów: nierównych klastrów, małej liczby jednostek, strat całych domów pomocy ani ewentualnego parowania lub stratyfikacji klastrów.

W raporcie nie wystarczy więc napisać, że „zrekrutowano 256 osób”. Należy podać liczbę klastrów w każdym ramieniu, średnią i zakres liczebności klastrów, założony ICC, sposób obliczenia próby oraz liczbę osób analizowanych ostatecznie.

Co warto zapamiętać?

• W badaniu klastrowym randomizuje się grupy, ale pomiary często wykonuje się u pojedynczych osób.
• Jednostka randomizacji i jednostka obserwacji mogą być różne i muszą być wyraźnie rozdzielone.
• Osoby w tym samym klastrze nie są zwykle niezależne; podobieństwo opisuje ICC.
• Efekt planu zwiększa wymaganą liczebność próby: DE = 1 + (m − 1) × ICC.
• W badaniach klastrowych szczególne znaczenie ma liczba niezależnych klastrów.
• Analiza statystyczna musi uwzględniać strukturę grupową danych.
• Wyniki należy raportować zgodnie z rozszerzeniem CONSORT dla badań klastrowych.
• Istotność statystyczna nie zastępuje oceny wielkości efektu, precyzji i znaczenia praktycznego.

Badania klastrowe są bardzo użyteczne wtedy, gdy interwencja działa na poziomie organizacji, społeczności lub zespołu. Ich poprawne zaplanowanie wymaga jednak myślenia o danych hierarchicznie: osoby są osadzone w grupach, a grupy — w warunkach badania. Jeżeli ten fakt zostanie uwzględniony od momentu formułowania pytania badawczego aż do raportowania wyników, projekt może dostarczyć wiarygodnych i praktycznie użytecznych dowodów.

Źródła i dalsza lektura

1. Campbell, M. K., Elbourne, D. R., Altman, D. G., oraz CONSORT Group (2004). CONSORT statement: extension to cluster randomised trials. BMJ, 328(7441), 702–708. DOI: 10.1136/bmj.328.7441.702.
2. Campbell, M. K., Piaggio, G., Elbourne, D. R., Altman, D. G., oraz CONSORT Group (2012). Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials. BMJ, 345, e5661. DOI: 10.1136/bmj.e5661.
3. Kerry, S. M., Bland, J. M. (1998). The intracluster correlation coefficient in cluster randomisation. BMJ, 316(7142), 1455–1460. DOI: 10.1136/bmj.316.7142.1455.
4. Hayes, R. J., Moulton, L. H. (2017). Cluster Randomised Trials. 2nd edition. Chapman & Hall/CRC Press. Informacja wydawcy / źródło.
5. Eldridge, S. M., Kerry, S., Bland, J. M. (2017). How to design efficient cluster randomised trials. BMJ, 358, j3064. DOI: 10.1136/bmj.j3064.

Więcej kolejnych lekcji publicznego szkolenia znajdziesz na statystyk.edu.pl.